用于局部传送环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于局部传送的药物组合物，它含有药学有效量的选择性作为环加氧酶－２酶抑制剂的药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于局部传送的药物组合物，该组合物含有药学有效量的选择性起到环加氧酶-2酶抑制剂的作用的药物。
技术介绍
由于可以利用很大的表面积、易于取得、敷用动力学以及治疗的非侵入性，很久以来就一直认为，不论所需的生物效果是全身的、皮肤的、区域性的还是局部的，药物的局部给药都是一种有前景的药物传送途径。这种方式的药物传送比通常采用的给药途径具有更多的优点。它避免了门脉循环，并由此而避免了肝的首次代谢，避免了变化无常的全身吸收和代谢，同时可能减少与口服给药相关的胃肠刺激。此外，它避免了与肠胃外治疗相关的风险和患者非顺从性。局部途径提供了给予药物的连续性，允许使用生物半衰期短的治疗剂，为通常全身治疗的疾病的皮肤表现提供治疗，将药物直接传送到全身循环中，并促进了使用的容易度和总的患者顺从性。关于药物的局部组合物的专利已经被授权。例如，美国专利5093133公开了一种pH为3.5-6.0的水醇性凝胶(hydroalcoholic gel)，它主要由约1-15％的基本纯的S-布洛芬、0-20％丙二醇、约40-60％的乙醇、约2-5％的选自羟丙基纤维素和聚丙烯酸聚合物的胶凝剂，以及约0.25-2％的三乙醇胺(调节pH)。布洛芬从这样的系统中传送的速率据说是pH依赖性的。据认为使用高浓度乙醇的这种局部系统的反复敷用可能会引起不利的症状。美国专利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊环(1，3-dioxolane)衍生物或缩醛作为NSAID的皮肤渗透增强剂的用途。该专利公开了含有醇性或水性醇组合物的基本上中性的布洛芬，这种组合物含有皮肤渗透增强有效量的约4-15％的C7-C14烃基取代的1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷或缩醛、约0-18％的二元醇、至少约40％的挥发性醇、将pH调节到约6.5-8的碱，以及任选的有效地使该组合物增稠以避免在敷用于皮肤时出现的流动或将这种流动减到最小程度的胶凝剂。这里使用的渗透增强剂在较低的pH时不稳定。该专利技术仅对基本上中性的盐形式的(pH6-8)NSAID特别适用于NSAID，据说该种形式使凝胶制剂变得稳定。美国专利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝胶和局部乳膏组合物。该专利主要公开了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠剂组成的共溶剂系统中的透明凝胶制剂，和一种乳膏制剂，该乳膏制剂是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和矿物油的均一乳剂。美国专利4393076公开的一种抗炎止痛凝胶组合物含有作为活性成分的酮洛芬、二元醇、低级醇、水和/或低级醇与水的混合物、凝胶形成剂，以及任选的作为渗透增强剂的增溶剂和/或非离子型表面活性剂。美国专利5807568描述了氟比洛芬通过含有0.5-10％的活性成分、约10-80％的低级醇、约0-25％的二元醇、约0-5％的胶凝剂、其量足以将组合物的pH调节到约2-4.5的pH调节剂、以及其量足以配制该组合物的水的局部组合物，其传送得到增强。如上所述，在文献中已描述了几种药物组合物用于非甾族抗炎药(NSAID)的局部敷用，已知这些抗炎药是世界上用于止痛、退热和消炎的最常用的处方药已报道，反复进行口服NSAID治疗，会产生主要与胃肠道障碍相关的不良反应，如胃酸过多、溃疡、肝病和肾病等等。迄今，局部敷用是可以选择的优选的给药途径之一。直接给发炎关节敷药将产生明显较低的全身血药水平，减少胃受损(gastrolesivity)，并由此而产生更好的耐受性。此外，已知NSAID通过抑制花生四烯酸代谢的环加氧酶和脂加氧酶途径而起作用。环加氧酶(COX)催化花生四烯酸转化成前列腺素类化合物(前列腺素和血栓烷)的第一步反应。引起NSAID的治疗效果的主要机制是由抑制环加氧酶而导致前列腺素合成被阻断。这些药物对胃肠道产生的不良作用在很大程度上也可归因于环加氧酶的抑制。最近的研究揭示，这种酶存在两种同种型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1将导致它们共同的不良作用被共享，而COX-2是炎症部位中可利用的主要的同种型，抑制它将获得NSAID的治疗效果。受到这种假设的启发，最近的许多研究都集中于开发COX-2酶抑制剂的药物传送，以治疗与炎症相关的疾病的有效方法。专利技术概要受到前述内容的启发，本专利技术的主要目的是提供一种制备用于局部传送COX-2酶抑制剂的药物组合物的方法。本专利技术的另一目的是提供一种制备可提供增强的皮肤渗透并在靶内部组织中获得COX-2酶抑制剂的治疗水平的组合物的方法。此外，本专利技术的一个目的是提供一种制备具有较低的皮肤刺激和皮肤过敏的组合物的方法。本专利技术的又一目的是提供一种制备具有良好的稳定性和良好的化妆性能的组合物的方法。本专利技术还有一个目的是提供一种载体，该载体适用于皮肤上的局部敷用，并使溶解或悬浮于其中的COX-2酶抑制剂快速地渗透。为了实现这些目标，本专利技术涉及含有作为药物的环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物，该组合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并将活性成分输送通过角质层的屏障。本专利技术还涉及这类药物组合物的用途。如本文所实施并完全公开的，本专利技术描述了一种制备用于局部传送的药物组合物的方法，该组合物含有药学有效量的选择性起到环加氧酶-2酶抑制剂的作用的药物、约0.3-40％的胶凝剂、约2-60％的增溶剂，以及任选的pH调节剂和/或其它药学上可接受的佐剂，所述百分比都是组合物的重量百分比。本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物含有掺入载体基质中的COX-2酶抑制剂和任选的药物佐剂，如渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂(counter-irritant)等。本专利技术的药物组合物局部地、非侵入性敷用于皮肤，尤其是要让COX-2酶抑制剂发挥其药学活性的区域，通常是肌肉或关节的炎症区域、受伤区域或疼痛区域，或者是特征为皮肤炎症和/或皮肤表皮中的高增生活性的皮肤病或损伤的其它形式。根据本专利技术，药物组合物是提供至少一种治疗剂或药物的释放的组合物。所述药物可以是本身就具有药学活性，或者可通过体内的生物转化转变成其活性形式。通常一同给予的药物的组合可包含于其中，成为该药物的成分。但是，在使用这种组合的实施例中，至少一种这样的药物选择性地起到环加氧酶-2酶抑制剂的作用。通过本专利技术的药物组合物可有利地给予的COX-2酶抑制剂的阐述性例子包括特异性抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等等，或者优选的抑制剂如美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolac)等。在本专利技术特别优选的实施例中，该组合物含有塞来考昔或罗非考昔作为其活性成分。药物自身或其具药学活性的盐或酯可用于本专利技术。适用于本专利技术的药物的量是通常给定时间给予的量。这包括药物的药学有效量，该量应足够高从而可明显地确实改善要治疗的病症、又足够低以避免严重的副作用(在合理的效益/风险比范围内)的量，这在可靠的医学判断范围之内。药物的准确的量将根据具体的药物、组合物使该药物渗透通过皮肤的能力、要敷用的组合物的量、所治疗的具体的病症、该病症的严重程度、治疗的时间、本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于局部传送的药物组合物，其特征在于，该组合物含有药学有效量的选择性作为环加氧酶－２酶抑制剂的药物、约０．３－４０％的胶凝剂、约２－６０％的增溶剂，以及任选的ｐＨ调节剂和／或其它药学上可接受的佐剂，所述百分比是组合物的重量百分比。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：VK阿罗拉，AK辛格拉，M库马，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]