本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的酰胺衍生物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中Ｒ↑［３］是（１－６Ｃ）烷基或卤代；ｍ是０－３，ｐ是０－２，ｑ是０－４；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自是如羟基、卤代、三氟甲基和氰基的基团；Ｒ↑［４］是碱性基团，如氨基、（１－６Ｃ）烷基氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基－（１－６Ｃ）烷基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基－（２－６Ｃ）烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基－（１－６Ｃ）烷氧基、杂环基、杂环基氧基和杂环基－（１－６Ｃ）烷氧基；Ｑ↑［２］是如可任选取代的杂芳基、杂芳氧基或杂芳基－（１－６Ｃ）烷氧基的基团；其制备方法、含有它们的药用组合物以及治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些用作介导疾病的细胞因子的抑制剂的酰胺衍生物。本专利技术还涉及制备本专利技术酰胺衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及其在治疗方法中的用途，如通过对介导疾病的细胞因子的抑制作用的治疗方法中的用途。本专利技术所公开的酰胺衍生物是细胞因子，如肿瘤坏死因子(以下称之为TNF)，如TNFα，以及白介素(以下称之为IL)家族的各成员，如IL-1、IL-6和IL-8产生的抑制剂。因此本专利技术化合物将用于治疗细胞因子过量产生(如TNFα或IL-1的过量产生)所介导的疾病或医学症状。众所周知，细胞因子是由多种细胞如单核细胞和巨噬细胞所产生的，它们能引起各种生理作用，这些作用被认为在疾病或医学症状中是很重要的，如炎症和免疫调节。例如TNFα和IL-1与细胞信号级联放大有关，而认为该信号级联放大促使病症的病理变化，如炎症和过敏性疾病以及细胞因子诱导的毒性。还知道，在某些细胞系统中，TNFα产生优先于并介导其它细胞因子(如IL-1)产生。异常的细胞因子水平还一直与，例如产生生理活性的类花生酸(如前列腺素和白三烯)、刺激蛋白水解酶(如胶原酶)的释放、激活免疫系统，如通过刺激T-辅助细胞，激活破骨细胞活性引起钙的吸收、刺激蛋白聚糖形式(如软骨)的释放、刺激细胞增殖以及血管发生等有关。还认为细胞因子涉及某些病态的产生和发展，如炎症和过敏性疾病，例如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是肠炎、溃疡性结肠炎、Crohn氏病和胃炎)、皮肤病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸道疾病(尤其是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成人呼吸窘迫综合征)，以及涉及各种心血管疾病和脑血管疾病的产生和发展，如充血性心脏病、心肌梗死、形成动脉粥样硬化斑、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注损伤、血管损伤，包括再狭窄和外周血管疾病，以及例如各种骨代谢疾病，如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、Paget氏病、骨质转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨硬化症、osteoperosis和牙周炎、以及伴随类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常变化。过量的细胞因子产生还涉及介导某些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，如内毒素性休克、败血症性休克和中毒性休克综合征，并涉及介导某些CNS手术或损伤并发症，如神经外伤和局部缺血性发作。过量的细胞因子产生还涉及介导或加重某些疾病的发展，包括软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬变、肾纤维化、某些慢性疾病中发现的恶病质，如恶性疾病和获得性免疫缺乏综合征(AIDS)、肿瘤侵入和肿瘤转移以及多发性硬化症。TNFα抗体临床研究的有效生提供了可引起类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中TNFα所起的关键作用的证据(The Lancet,1994,344,1125和British Joumal ofRheumatology,1995,34,334)。因此，认为细胞因子如TNFα和IL-1是多种疾病和医学症状的重要介质。所以期望通过抑制这些细胞因子的产生和/或作用有益于预防、控制或治疗这些疾病和医学症状。由于不希望本专利技术公开的化合物仅通过作用于单一生理过程而具有药理活性，所以认为该化合物通过抑制p38激酶而抑制细胞因子的作用。p38激酶，也称为细胞因子抑制结合蛋白(以下称之为CSBP)及再活化激酶(以下称之为RK)，是属于酶的促分裂原活化蛋白(以下称之为MAP)激酶家族的一员，已知它可通过生理应力，如通过电离辐射、细胞毒剂和毒素(如内毒素，例如细菌脂多糖)引起的应力被激活，以及通过各种介质被激活，如细胞因子(如TNFα和IL-1)。已知p38激酶可磷酸化某些胞内蛋白质，这些蛋白质与可导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和排泄的酶促步骤的级联有关。G J Hanson在Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733中综述了p38激酶的已知抑制剂。已知p38激酶以被鉴定为p38α和p38β的同种型存在。本专利技术公开的化合物是细胞因子如TNF(尤其是TNFα)和各种白介素(尤其是IL-1)的产生抑制剂。本专利技术一方面提供式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯 其中R3是(1-6C)烷基或卤代；m是0、1、2或3；R1是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N,N-二-氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ酰胺衍生物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［３］是（１－６Ｃ）烷基或卤代；ｍ是０、１、２或３；Ｒ↑［１］是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、（１－６Ｃ）烷基、 （２－６Ｃ）链烯基、（２－６Ｃ）链炔基、（１－６Ｃ）烷氧基、（１－３Ｃ）亚烷基二氧基、（１－６Ｃ）烷硫基、（１－６Ｃ）烷基亚磺酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰基、（１－６Ｃ）烷基氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基、＊－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、＊，＊－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基、（２－６Ｃ）链烷酰基、（２－６Ｃ）链烷酰氧基、（１－６Ｃ）链烷酰氨基、＊－（１－６Ｃ）烷基氨基磺酰基、＊，＊－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基磺酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰氨基、＊－（１－６Ｃ）烷基－（１－６Ｃ）烷基磺酰氨基、卤代－（１－６Ｃ）烷基、羟基－（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基－（１－６Ｃ）烷基、氰基－（１－６Ｃ）烷基、氨基－（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷基氨基－（１－６Ｃ）烷基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基－（１－６Ｃ）烷基、羧基－（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基－（１－６Ｃ）烷基、氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷基、＊－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷基、＊，＊－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷基、卤代－（２－６Ｃ）烷氧基、羟基－（２－６Ｃ）烷氧基、（１－６Ｃ）烷氧基－（２－６Ｃ）烷氧基、氰基－（１－６Ｃ）烷氧基、羧基－（１－６Ｃ）烷氧基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基－（１－６Ｃ）烷氧基、氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷氧基、＊－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷氧基、＊，＊－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷氧基、氨基－（２－６Ｃ）烷氧基、（１－６Ｃ）烷基氨基－（２－６Ｃ）烷氧基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基－（２－６Ｃ）烷氧基、卤代－（２－６Ｃ）烷基氨基、羟基－（２－６Ｃ）烷基氨基、（１－６Ｃ）烷氧基－（２－６Ｃ）烷基氨基、氰基－（１－６Ｃ）烷基氨基、羧基－（１－６Ｃ）烷基氨基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基－（１－６Ｃ）烷基氨基、氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷基氨基、＊－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷基氨基、＊，＊－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基－（１－６Ｃ）烷基氨基、氨基－（２－６Ｃ）烷基氨基、（１－６Ｃ）...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DS布朗，GR布朗，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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