本发明专利技术提供含有治疗量的抑制至少一种激酶的治疗抑制剂肽的激酶抑制组合物、用于治疗其病理生理学包括炎性细胞因子表达的炎性病症的方法、和用所述激酶抑制组合物治疗其病理生理学包括炎性细胞因子表达的炎性病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年12月9日；申请号：200980156800.X(PCT/US2009/067378)；专利技术名称：同上。交叉参考本申请要求保护2008年12月10日提交的美国临时专利申请61/121,396号的优先权权益，所述专利以其整体在此引作参考。政府资助声明本专利技术获得美国国家卫生研究院授予的基金K25HL074968的政府资助。政府在本专利技术中具有某些权利。专利
本专利技术涉及细胞生物学、细胞渗透性肽、细胞渗透性肽组合物及其使用方法和蛋白质工程改造的方法。专利技术背景蛋白质分子的三维构象由其氨基酸序列决定，蛋白质构象的详细情况决定其化学性质。蛋白质通常由含所连接的侧链的多肽主链组成。化学上不同的氨基酸侧链序列使得每一种蛋白质各有区别。由非共价相互作用(例如氢键、离子键和范德华引力)来稳定蛋白质的折叠结构，所述非共价相互作用在多肽链的不同部分、链的一个部分与另一部分之间形成。由大量所述非共价键的联合力量来决定每一折叠形态的稳定性。每一种蛋白质具有四级结构组织水平。氨基酸序列是蛋白质的一级结构。二级结构由主链酰胺基和羧基之间的氢键模式(例如α螺旋、β-折叠)来限定，而不考虑侧链-主链和侧链-侧链氢键。多肽链的完整三维组织—三级结构，是其中蛋白质的片层和螺旋二级结构在它们自己之上折叠以限定三维结构的方式。四级结构是指形成为多于一条多肽链的复合体的蛋白质分子的完整结构。蛋白质结构域是或多或少彼此独立折叠形成球状紧密结构的结构单位。结构域通常含有约40-约350个氨基酸，是模块化的单位，很多大蛋白由其构成。蛋白质的不同结构域通常与不同功能相关。任何多肽链采用的最终折叠结构或构象通常是自由能最小的结构。1.激酶激酶是催化磷酰基从磷酸供体(通常为腺苷-5'-三磷酸(ATP))到受体底物的转移反应的十分普遍的酶群。尽管所有激酶基本上催化相同的磷酰基转移反应，但它们在其底物特异性、结构和它们所参与的途径方面表现出显著的多样性。对所有能得到的激酶序列(大约60,000个序列)的最近期分类表明，激酶可分组成25个同源蛋白质家族。这些激酶家族基于结构折叠的相似性进一步组合为12个折叠组。另外，25个家族中的22个(大约为所有序列的98.8％)属于结构折叠已知的10个折叠组。在其它3个家族中，多磷酸激酶形成独特的折叠组，剩下的2个家族二者都是不可或缺的膜激酶，并构成最后折叠组。这些折叠组不仅包括某些分布最广泛的蛋白质折叠，例如罗斯曼(Rossmann)样折叠(在拓扑次序β-α-β-α-β中由两个α螺旋连接的三个或更多个平行β链)、铁氧还蛋白样折叠(沿其主链含识别标志βαββαβ二级结构的常见α+β蛋白质折叠)、TIM桶折叠(意指由沿肽主链交替出现的8个α-螺旋和8个平行β-链组成的保守的蛋白质折叠)和反平行β-桶折叠(β桶是扭转卷曲形成密闭结构的大β-折叠，其中第一条链由氢键合到最后一条链)，而且还包括蛋白质结构的所有的主要类别(所有α、所有β、α+β、α/β)。在折叠组内，每一家族的核苷酸结合结构域的核心具有相同的结构，蛋白质核心的拓扑学通过循环排列相同或相关。未暗示折叠组内家族间的同源性。I组(23,124个序列)激酶包括蛋白S/T-Y激酶、非典型蛋白激酶、脂质激酶和ATP抓握(grasp)酶，并进一步包括蛋白S/T-Y激酶和非典型蛋白激酶家族(22,074个序列)。这些激酶包括：胆碱激酶(EC 2.7.1,32)；蛋白激酶(EC 2.7.137)；磷酸化酶激酶(EC 2.7.1.38)；高丝氨酸激酶(EC 2.7.1.39)；I-磷脂酰肌醇4-激酶(EC 2.7.1.67)；链霉素6-激酶(EC 2.7.1.72)；乙醇胺激酶(EC 2.7.1.82)；链霉素3'-激酶(EC 2.7.1.87)；卡那霉素激酶(EC 2,7.1.95)；5-甲硫核糖激酶(EC 2.7.1.100)；紫霉素激酶(EC 2.7.1.103)；[羟甲基戊二酰-CoA还原酶(NADPH2)]激酶(EC 2.7.1.109)；蛋白质-酪氨酸激酶(EC 2.7.1.112)；[异柠檬酸脱氢酶(NADP+)]激酶(EC 2.7.1.116)；[肌球蛋白轻链]激酶(EC 2.7.1.117)；潮霉素-B激酶(EC 2.7.1.119)；钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(EC 2.7.1.123)；视紫红质激酶(EC 2.7.1.125)；[β-肾上腺素能受体]激酶(EC 2,7.1.126)；[肌球蛋白重链]激酶(EC 2.7.1.129)；[Tau蛋白]激酶(EC 2.7.1.135)；大环内酯2'-激酶(EC 2.7.1.136)；I-磷脂酰肌醇3-激酶(EC 2.7.1.137)；[RNA-聚合酶]-亚基激酶(EC 2.7.1.141)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(EC 2.7.1.153)；和磷脂酰肌醇-4-磷酸3-激酶(EC 2.7.1.154)。I组进一步包括脂质激酶家族(321个序列)。这些激酶包括：I-磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶(EC 2.7.1.68)；I D-肌醇-三磷酸3-激酶(EC 2.7.1.127)；肌醇-四磷酸5-激酶(EC 2.7.1,140)；I-磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶(EC 2.7.1.149)；I-磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(EC 2.7.1.150)；肌醇-多磷酸多激酶(EC 2.7.1.151)；和肌醇-六磷酸激酶(EC 2.7.4.21)。I组进一步包括ATP抓握激酶(729个序列)，所述激酶包括肌醇-四磷酸I-激酶(EC 2.7.1.134)；丙酮酸磷酸二激酶(EC 2.7.9.1)；和丙酮酸、水二激酶(EC 2.7.9.2)。II组(17071个序列)激酶包括罗斯曼样激酶。II组包括P-环激酶家族(7732个序列)。这些包括葡糖酸激酶(EC 2.7.1.12)；磷酸核酮糖激酶(EC 2.7.1.19)；胸苷激酶(EC 2.7.1.21)；核糖基烟酰胺激酶(EC 2.7.1.22)；脱磷酸-CoA激酶(EC 2.7.1.24)；腺苷酰硫酸激酶(EC 2.7.1.25)；泛酸激酶(EC 2.7.1.33)；蛋白激酶(细菌)(EC 2.7.1.37)；尿苷激酶(EC 2.7.1.48)；莽草酸激酶(EC 2.7.1.71)；脱氧胞苷激酶(EC 2.7.1.74)；脱氧腺苷激酶(EC 2.7.1.76)；多核苷酸5'-羟基-激酶(EC 2.7.1.78)；6-磷酸果糖-2-激酶(EC 2.7.1.105)；脱氧鸟苷激酶(EC 2.7.1.113)；四酰基二糖4'-激酶(EC 2.7.1.130)；脱氧核苷激酶(EC 2.7.1.145)；腺苷钴啉醇酰胺激酶(EC 2.7.1.156)；多磷酸激酶(EC 2.7.4.1)；磷酸甲羟戊酸激酶(EC 2.7.4.2)；腺苷酸激酶(EC 2.7.4.3)；核苷-磷酸激酶(EC 2.7.4.4)；鸟苷酸激酶(EC 2.7.4.8)；胸苷酸激酶(EC 2.7.4.9)；核苷-三磷酸-腺苷酸激酶(EC 2.7.4.10)；(脱氧)核苷-磷酸激酶(EC 2.7.4.13)；胞苷酸激酶(EC 2.7.4.14)；和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗抑制剂肽在制备用于治疗以表达IL‑6为特征的炎性病症的组合物中的用途，其中所述组合物包含：(a)治疗有效量的治疗抑制剂肽，其中所述治疗有效量的治疗抑制剂肽抑制选自以下的激酶的激酶活性：布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、双特异性酪氨酸‑磷酸化‑调节激酶2(DYRK2)、表皮生长因子受体(EGFR)、fms‑样酪氨酸激酶(Flt3)、白介素‑1受体‑相关激酶4 (IRAK4)、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、Pim‑1原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(Pim‑1)、核糖体蛋白S6激酶(Rsk2)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src (Src (1‑530))、TEK酪氨酸激酶(Tie2)、原肌球蛋白受体激酶A (TrkA)及其组合，其中所述治疗抑制剂肽包含蛋白质转导结构域和治疗结构域；且其中所述治疗抑制剂肽是氨基酸序列FAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 12]和氨基酸序列KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 15]中的至少一种；和(b)药学上可接受的载体，其中所述治疗有效量的治疗抑制剂肽有效降低IL‑6的表达。
【技术特征摘要】
2008.12.10 US 61/1213961.一种治疗抑制剂肽在制备用于治疗以表达IL-6为特征的炎性病症的组合物中的用途，其中所述组合物包含：(a)治疗有效量的治疗抑制剂肽，其中所述治疗有效量的治疗抑制剂肽抑制选自以下的激酶的激酶活性：布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、双特异性酪氨酸-磷酸化-调节激酶2(DYRK2)、表皮生长因子受体(EGFR)、fms-样酪氨酸激酶(Flt3)、白介素-1受体-相关激酶4 (IRAK4)、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、Pim-1原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(Pim-1)、核糖体蛋白S6激酶(Rsk2)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src (Src (1-530))、TEK酪氨酸激酶(Tie2)、原肌球蛋白受体激酶A (TrkA)及其组合，其中所述治疗抑制剂肽包含蛋白质转导结构域和治疗结构域；且其中所述治疗抑制剂肽是氨基酸序列FAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 12]和氨基酸序列KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA [SE...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·帕尼奇，B·西尔，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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