本发明专利技术的课题在于，提供炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂。作为本发明专利技术预防或治疗剂的有效成分的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在以炎性细胞因子等炎症相关因子、纤维化相关因子的产生为指标的药理试验中显示优异的抑制作用。进而，该化合物对肺纤维化疾病模型动物、椎间盘变性症模型动物也显示优异的抑制效果。因此，本发明专利技术作为炎症性疾病、椎间盘变性疾病的预防或治疗剂是非常有用的。
Therapeutic or prophylactic agent containing coumarin derivative as active ingredient
The subject of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory disease or degenerative disc disease. As the effective ingredient of coumarin derivatives for preventing or treating agent or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate produced by inflammatory cytokines and other inflammatory cytokines and fibrosis related factors to inhibit the excellent pharmacological test index in. In addition, the compound has good inhibition effect on the animal model of pulmonary fibrosis disease and intervertebral disc degeneration. Therefore, the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for inflammatory diseases and degenerative diseases of the intervertebral disc.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂。
技术介绍
炎症是生物体为了有效率地除去病原体、损伤组织而具备的防御机制。在炎症中，从细胞中释放出各种传递物质，伴随肿、痛、发热等症状。暂时性的炎症是生物体防御所必要的，但另一方面，不受控制的炎症引起组织的损伤，成为各种各样疾病的根本原因。炎症性疾病是由炎症反应产生的传递物质所引起的疾病的总称，可举出哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、鼻炎、胃肠炎、肝炎、胰炎、肾炎、膀胱炎、肠炎、炎症性疼痛、动脉硬化症、皮炎、肌炎、血管炎、炎症性眼病、多发性硬化症等。炎症是由前列腺素、白三烯等脂质介质、炎症细胞(肥大细胞、嗜碱性粒细胞、内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)中释放的炎性细胞因子和趋化因子的复杂的相互作用诱导、调节而形成的。在炎症的初期过程中，对局部的发炎信号作出应答，发生血管透过性的增大、内皮细胞的活化、炎症细胞的浸润，因此人们逐渐知道炎性细胞因子〔白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α等〕、趋化因子、和/或脂质介质发挥中心的作用。另一方面，椎间盘变性是与年龄增长、力学的压力、吸烟、遗传的要素等各种因素相关而被引起的。椎间盘是由富含水分的凝胶状髓核和包围其周围的纤维环组成的，椎间盘的年龄增长性变化是从10～20岁后半段开始的，髓核中的水分含量、蛋白多糖含量逐渐减少。其结果是椎间盘发生弹性下降、容量下降等变性，已变性的组织缺乏自然修复能力，目前没有有效的治疗方法。如果发生椎间盘变性，则有时会刺激椎间盘周围的神经、或者对韧带、关节、和/或肌肉施加负担，成为腰痛的原因。作为引起椎间盘变性的髓核中的蛋白多糖的合成抑制的要因，除了过度的力学的压力以外，还可以举出吸烟导致的提供给椎间盘的氧气的下降。作为由椎间盘变性引起的疾病，有腰部椎间盘症、变性性侧弯症等。作为这些疾病的症状，除了疼痛以外，有时还发生下肢麻木、肌力下降等症状，如果恶化，则对日常生活造成障碍。主要用于炎症性疾病、椎间盘变性疾病的治疗的非甾体抗炎药(NSAID)和环氧合酶(COX)-2抑制剂有抗炎效果、镇痛效果，但是从对胃肠和心血管的副作用的观点出发，在临床现场强烈要求副作用更少且具有更优异的效果的新的药剂。本专利技术者们从某种香豆素衍生物具有抗炎作用和椎间盘变性抑制作用中，发现了其作为炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂是有用的。关于香豆素衍生物，非专利文献1和非专利文献2中公开了在香豆素骨架的3位进行磺酰基氨基取代而得的化合物，但是这些文献仅仅报告了合成了该化合物，关于该化合物具有药理作用，没有任何记载。现有技术文献非专利文献非专利文献1：Science and Culture，31卷，1号，27页，1965年非专利文献2：Science and Culture，37卷，1号，58-59页，1971年
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题在于，提供炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂。用于解决课题的方法本专利技术者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物(以下也称为“本化合物”。此外，在本申请中，在即使有时简单地称为“化合物”的情况下，也包含其药学上可接受的盐或水合物。)具有优异的炎性细胞因子的表达抑制、转录因子的活化抑制等药理作用，作为炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂是有用的，从而完成了本专利技术。需要说明的是，与本专利技术相区别地，本专利技术者们发现本化合物作为关节病(变形性关节炎、类风湿性关节炎)的预防或治疗剂是有用的(PCT/JP2013/075414)。因此，以下，本申请中的“炎症性疾病”中不包含“关节病”。专利技术效果下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物(本化合物)在与炎症、椎间盘变性相关的各种药理试验中显示优异的抑制作用。由此来看，本化合物是作为哮喘、肝炎等炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂而言，有用性高的化合物。需要说明的是，本申请中的“预防”和“治疗”，包含疾病症状的减轻、缓和或改善的意思。具体实施方式本专利技术涉及一种炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种(本化合物)作为有效成分。〔式中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。〕在前述通式(I)的取代基中，烷基优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基。烷氧基优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷氧基。卤素表示氟、氯、溴、碘等。以下示出了本化合物的一般的制法。但是，本领域技术人员在制造特定的化合物时，当然可以适当地进行与其化学结构相应的改变。通式(I)的化合物可利用通式(II)的化合物的磺酰基酰胺化反应而得到。例如，磺酰基酰胺化反应可以使通式(II)的化合物和取代苯磺酰卤化物在吡啶或碱性溶剂中、在优选为室温至溶剂的沸点之间的合适的温度下进行。通式(II)的化合物可利用通式(III)的化合物的酸水解反应而得到。例如，酸水解反应可以在乙酸等有机酸与调整为适当浓度的硫酸的混合溶剂中、在优选为从室温至溶剂的沸点的合适的温度下进行。通式(III)的化合物可以利用化合物(IV)的磺酰基酯化反应而得到。例如，磺酰基酯化反应可以使通式(IV)的化合物与取代苯磺酰卤化物在吡啶等碱性溶剂中、在优选为室温至溶剂的沸点之间的合适的温度下进行。此外，在前述通式(I)所示的化合物中，在R1和R2为相同的取代基的情况下，如下述实施例2那样，对3-氨基-2-氧代-8-羟基色烯同时进行磺酰基酰胺化反应和磺酰基酯化反应，可以制造本化合物。前述通式(I)所示的化合物在其药学上可接受的盐存在的情况下，包含它们的各种盐，可举出例如，与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、卤代乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸等酸的加成盐，或与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐，或与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐可以利用公知的方法、由游离的各化合物来制造，或可以相互转换。此外，对于本化合物而言，在以顺式-反式异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体或水合物等溶剂合物或金属配位化合物的状态存在时，本化合物还包含其任何的立体异构体、溶剂合物和配位化合物。这样得到的化合物的例子如下所示。此外，将各化合物中的与上述通式(I)的R1和R2对应的取代基示于表1和2。需要说明的是，对于表中的R1和R2的取代基，甲基用“Me”表示，乙基用“Et”表示，苯基用“Ph”表示，吡啶基用“Py”表示，噻吩基用“thienyl”表示，其他使用元素符号来表示。以下，在称呼各化合物时，使用下述的化合物编号。3-[(4-甲氧基苯基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种，式(I)中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.20 JP 2014-0583361.一种炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种，式(I)中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。2.根据权利要求1所述的预防或治疗剂，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。3.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素...
【专利技术属性】
技术研发人员：内木充，沼泽拓身，藤泽裕树，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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