病毒聚合酶抑制剂制造技术

作为ＨＣＶＮＳ５Ｂ聚合酶抑制剂的式Ⅰ所示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变体，其盐或衍生物，其中：Ａ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１］或ＣＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］如文中定义；代表单键或双键；Ｒ↑［２］选自Ｈ、卤素、Ｒ↑［２１］、ＯＲ↑［２１］、ＳＲ↑［２１］、ＣＯＯＲ↑［２１］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、ＮＲ↑［２２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２２］或ＮＲ↑［２２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２２］，其中Ｒ↑［２１］及各Ｒ↑［２２］如文中定义；Ｂ为ＮＲ↑［３］或ＣＲ↑［３］，条件是Ａ或Ｂ之一为ＣＲ↑［１］或ＣＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］如文中定义；Ｋ为Ｎ或ＣＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］如文中定义；Ｌ为Ｎ或ＣＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］如上述Ｒ↑［４］定义；Ｍ为Ｎ或ＣＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］如上述Ｒ↑［４］定义；Ｙ↑［１］为Ｏ或Ｓ；Ｚ为Ｎ（Ｒ↑［６ａ］）Ｒ↑［６］或ＯＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６ａ］为Ｈ或烷基或ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］，其中Ｒ↑［６１］及Ｒ↑［６２］如文中定义；且Ｒ↑［６］为Ｈ、烷基、环烷基、链烯基、Ｈｅｔ、烷基－芳基、烷基－Ｈｅｔ；或Ｒ↑［６］为式（Ⅱ），其中Ｒ↑［７］及Ｒ↑［８］及Ｑ如文中定义；Ｙ↑［２］为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［９］为Ｈ、（Ｃ↓［１－６］烷基）、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或（Ｃ↓［１－６］）烷基－（Ｃ↓［３－７］）环烷基、芳基、Ｈｅｔ、（Ｃ↓［１－６］烷基）芳基或（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｈｅｔ，其均任选地被Ｒ↑［９０］取代；或Ｒ↑［９］共价键合至Ｒ↑［７］或Ｒ↑［８］之一形成５－或６－员杂环。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，尤其在黄病毒科(Flaviviridae)家族内的那些病毒聚合酶，更具体地为HCV聚合酶。
技术介绍
估计美国每年约有30,000个C型肝炎病毒(HCV)感染新病例(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒学期刊，742046-2051)。HCV不易被宿主的免疫学防卸系统所清除；多如85％的受HCV感染的人变成慢性感染。这些持续感染的许多人患慢性肝疾病，包含肝硬化及肝细胞癌瘤(Hoofnagle，J.H.；1997；肝病学2615S-20S*)。估计全世界约有170百万个HCV携带者，且HCV-关联的末期肝疾病现在为肝移植的首要病因。仅美国，每年C型肝炎死亡例为8,000至10,000例。由于缺乏有效的介入措施，该数目预期在未来10至20年内将为现在的3倍。尚无疫苗可预防HCV感染。以干扰素或干扰素与利巴韦林(ribavirin)长期治疗慢性感染的病患为目前唯一认可的疗法，但其仅在小于50％的病例中达到持续反应(Lindsay，K.L.；1997；肝病学2671S-77S*，以及Reichard，O.；Schvarcz，R.；Weiland，O.；1997肝病学26108S-111S*)。HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)肝病毒属，其包括三类小被膜正链RNA病毒属(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridaethe virus and their replication”；pp931-960，in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M.(编辑)；Lippincott Raven出版社，费城Pa.*)。HCV的9.6kb基因组由侧端具有5′及3′非转译区域(NTR′s)的长开放读取框架(ORF)所构成。该HCV 5′NTR的长度为341核苷酸且功能为作为帽-独立翻译起始时内部核糖体进入位置(Lemon，S.H.；Honda，M.；1997；Semin.Virol.8274-288*)。该HCV多蛋白在翻译同时或之后断裂成至少10个独立多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top.Microbiol.Immunol.24255-84*)。结构蛋白质源自多蛋白N-端部位的讯号肽酶。两种病毒蛋白酶可调节下游断裂产生非结构(NS)蛋白质，其功能是作为HCV RNA复制酶的成分。NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N-端三分之一并催化NS2/3位置的顺式断裂。NS3相同部位亦编码NS3-4A丝胺酸蛋白酶的催化功能区域并在四个下游位置断裂。NS3的C-端三分之二在HCV分离出物中高度保守，具有RNA-结合、RNA-刺激的NTP酶及RNA解旋活性。虽然NS4B及NS5A磷酸蛋白质亦为复制酶的类似成分，但其特定角色尚未知。该C-端聚蛋白断裂产物，NS5B，为HCV复制酶加工RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的延长次单元(Behrens，S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.1512-22*；及Lohmann，V.；Korner，F.；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；病毒学期刊，718416-8428*)。近年已证明破坏NS5B活性的突变作用于黑猩猩模型中阻碍RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒学期刊，742046-2051*)。开发新颖及特异的抗-HCV治疗为需优先考虑的事，并且复制必要的病毒-特异功能是了开发药物的最吸引人的靶标。哺乳类中无RNA依赖性RNA聚合酶，并且该酶似乎为病毒复制所必须的事实提示NS5B聚合酶为抗-HCV疗法的理想靶标。WO00/06529报导α，γ-二酮酸类的NS5B抑制剂。WO00/13708、WO00/10573、WO00/18231及WO01/47883报导提出用于HCV治疗的NS5B抑制剂。专利技术概述因此本专利技术的目的是提供一种具有改良的抗HCV聚合酶的抑制活性的新系列化合物。本专利技术第一方面，提供一种式I所示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变体 其中A为O、S、NR1或CR1，其中R1选自H、任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基 -卤素、OR11、SR11或N(R12)2，其中R11及各R12独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该芳基或Het任选地被R10取代；或两个R12共价键合并与其所连接的氮一起形成5、6或7-员饱和杂环；----代表单键或双键；R2选自卤素、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及各R22独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C2-6链烯基)、(C3-7)环烷基、(C2-6炔基)、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het，该R21及R22可任选地被R20取代；或两个R22与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，其中R3选自(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C6-10)双环烷基、(C6-10)双环烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、芳基、Het、烷基-芳基及烷基-Het任选地被1至4个选自卤素或下列的取代基取代a)任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基-OR31或SR31，其中R31为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6)烷基Het；或-N(R32)2，其中各R32独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或两个R32与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；b)OR33，其中R33为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；c)SR34，其中R34为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；及d)N(R35)2，其中各R35独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或两个R35与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；K为N或CR4，其中R4为H、卤素、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变体或其盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ａ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１］或ＣＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］选自Ｈ、任选地被下列取代基取代的（Ｃ↓［１－６］）烷基；　　　　－卤素、ＯＲ↑［１１］、ＳＲ↑［１１］或Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］，其中Ｒ↑［１１］及各Ｒ↑［１２］独立为Ｈ、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷基－（Ｃ↓［３－７］）环烷基、（Ｃ↓［１－６］烷基）芳基或（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｈｅｔ，该芳基或Ｈｅｔ任选地被Ｒ↑［１０］取代；或　　　　两个Ｒ↑［１２］共价键合并与其所连接的氮一起形成５、６或７－员饱和杂环；　　　　┈代表单键或双键；　　　　Ｒ↑［２］选自卤素、Ｒ↑［２１］、ＯＲ↑［２１］、ＳＲ↑［２１］、ＣＯＯＲ↑［２１］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、ＮＲ↑［２２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２２］或ＮＲ↑［２２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２２］，其中Ｒ↑［２１］及各Ｒ↑［２２］独立为Ｈ、（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤代烷基、（Ｃ↓［２－６］）链烯基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基、（Ｃ↓［２－６］）炔基、（Ｃ↓［５－７］）环烯基、６或１０－员芳基或Ｈｅｔ，该Ｒ↑［２１］及Ｒ↑［２２］可任选地被Ｒ↑［２０］取代；　　　　或两个Ｒ↑［２２］与其所连接的氮一起键合形成５、６或７－员饱和杂环；　　　　Ｂ为ＮＲ↑［３］或ＣＲ↑［３］，条件是Ａ或Ｂ之一为ＣＲ↑［１］或ＣＲ↑［３］，　　　　其中Ｒ↑［３］选自（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤代烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基、（Ｃ↓［５－７］）环烯基、（Ｃ↓［６－１０］）双环烷基、（Ｃ↓［６－１０］）双环烯基、６－或１０－员芳基、Ｈｅｔ、（Ｃ↓［１－６］）烷基芳基或（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｈｅｔ，　　　　该烷基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、芳基、Ｈｅｔ、烷基－芳基及烷基－Ｈｅｔ任选地被１至４个选自卤素或下列的取代基取代：　　　　ａ）任选地被下列取代基取代的（Ｃ↓［１－６］）烷基：　　　　－ＯＲ↑［３１］或ＳＲ↑［３１］，其中Ｒ↑［３１］为Ｈ、（Ｃ↓［１－６］烷基）、（Ｃ↓［３－７］）环烷基、（Ｃ↓［１－６］烷基）－（Ｃ↓［３－７］）环烷基、芳基、Ｈｅｔ、（Ｃ↓［１－６］）烷基芳基或（Ｃ↓［１－６］）烷基Ｈｅｔ；或　　　　－Ｎ（Ｒ↑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔L博利尤，格尔里兹法扎尔，西尔维古利特，乔治库科尔杰，马丁波伊里尔，尤拉S桑特里佐斯，埃里克乔利科尤尔，詹姆斯吉拉德，马克安德烈波帕特，琼兰考特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]