色胺衍生物和类似物以及含有它们的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及新的经取代色胺和相关衍生物，以及由它们配制成的药物组合物。这些化合物、组合物及其它们的盐类可以用于制备能与褪黑激素生成系统相互作用的药物。这些化合物可以用于治疗几种类型的内科疾病，例如中枢神经系统和精神紊乱（睡眠紊乱，癫痫症和其它痉挛性紊乱，焦虑症，神经变性疾病），生物钟紊乱（飞行时差反应，睡眠期延迟综合病，工作倒班问题，季节性影响造成的紊乱），肿瘤性转化疾病及与衰老有关的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的化合物，该化合物是色胺的衍生物和类似物，含有它们的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗各种疾病的药物组合物方面的应用。
技术介绍
褪黑激素是由所有脊椎动物的松果体腺分泌的一种重要激素。至今为止，在研究的所有哺乳动物中，包括人类，松果体腺产生的褪黑激素在夜间增多迹象明显，光线显著抑制了体内产生褪黑激素。褪黑激素与对光周期的依赖和生理学过程的协调有关。动物或人类对褪黑激素信号产生反应的能力取决于褪黑激素受体。褪黑激素通过存在于大脑的受体作用于中枢神经系统(CNS)影响神经系统的机能。另外，大量研究表明，褪黑激素通过外部褪黑激素受体对外部器官具有直接影响。褪黑激素受体存在于心脏、肺、前列腺、生殖腺、白细胞、视网膜、脑垂体、甲状腺、肾脏、肠道和血管。注射入老鼠体内放射性—褪黑激素的残留样品证明了褪黑激素积累于大脑、垂体、肺、心脏、生殖腺和附属的性器官(Withyachumnarnkul等，Life Sci，121757-65，1986)。褪黑激素的合成和分泌呈现出周期节律性，随着季节和年龄如发育期和衰老期而变化。现在已经有足够的证据表明褪黑激素在调节各种神经系统和内分泌功能中的重要性，尤其是那些呈现出昼夜生理节奏和年度节奏的功能。褪黑激素已经涉及到人类许多的紊乱，已知其中某些与时间生物学异常有关。褪黑激素已经被用来调节与当地光周期循环不一致的昼夜生理节奏，使之再同步。例如，时区间的快速穿插(飞行时差反应)造成的睡眠/醒着紊乱或者延迟睡眠状态综合病症(DSPS)患者，工作倒班时间改变或盲人所经历的那些生理节奏失调等，都可以用褪黑激素或褪黑激素类似物来治疗(参见Short等的美国专利4,600,723和4,666,086；Lewy等的美国专利5,242,941)。然而，对于正常人来说褪黑激素还具有直接的镇静/催眠特性(如Waldhauser等，Psychopharmacology，100222-226，1990；Vollrath等，Bioscience，29327-329，1981；Dollins等，Proc.Natl.Acad.Sci，991824-1828，1994；D’Orlando等的美国专利5,403,851)。迄今为止，已经鉴别出三种褪黑激素受体亚型mt-1、MT-2和Mellc(Barrett等，Biol.Signals Recept.，1999，86-14)。MT-2主要位于中枢神经系统，mt-1位于中枢神经系统以及外部器官如肾和泌尿生殖管(Dubocovich等，IUPHAR media，伦敦，英国，187-93，1998)。目前已知的亚型不足以评价褪黑激素的多种效应，而其它的亚型也有待发现。在许多啮齿类试验范例中，人们证实了褪黑激素具有抗焦虑(Golus和King，Pharmacol.Biochem.Behav.，41405-408，1992；Naranjo-Rodriguez等，Soc.Neurosci.Abst.，181167，1992；Golombek等，Eur.J.Pharmacol，237231-236，1993)和抗抽搐活性(Brallowsky，Electroencephalo.clin.Neurophysiol.，41314-319，1976；Fariello等，Neurology 27567-570，1977，Rudeen等，Epilepsia，21149-154，1980；Sugden，J.Pharmacol Exp.Ther.，227587-591，1983；Golombek等，Eur.J.Pharmacol，210253-258，1992)。褪黑激素能有效地治疗周期性偏头痛和偏头痛(Claustrat等，Headache，29241-4，1989)。褪黑激素可能对其它精神病症也有作用，特别是抑郁症，并且对狂躁和精神分裂症也有效(见Dobocovich“抗抑郁剂”，美国专利5,093,352；Miles和Philbrick，Biol.Psychiatry，23405-425，1988；Sandyk和Kay，Schizophr.Bull.，16653-662，1990)。在某些例子里，精神紊乱可能是构成生物钟异常的病因(如季节性紊乱)，并且已明确可以用褪黑激素来治疗。褪黑激素可以用于调节体温的昼夜生理节奏和年度节奏的变化。给人施用了外源性褪黑激素后降低了中心体温(Strassman等，J.Appl.Physiol，712178-2182，1991；Cagnacci等，J Clin.Endocrinol.Merab.，75447-452，1992)。褪黑激素还具有镇痛作用(Sugden，J.Pharmacol.Exp.Ther.，227587-591，1983)。因此，类褪黑激素化合物可以用作一种替代非甾族的消炎药物、退烧药物如阿司匹林、退热净和布洛芬。已知褪黑激素的含量随着年龄的增长而降低(Sack等，J.Pineal Res.，4379-388，1986；Waldhauser等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，66648-652，1988；Van Coavorden等，Am.J.Physio.，260E651-661，1991)，年龄越大，越容易造成某些紊乱。经常伴随着年龄老化的神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森病就可以通过褪黑激素类化合物来治疗(Maurizi，Med.Hypotheses，31233-242，1990；Sandyk，Int.J.Neurosci.，5037-53，1990；Skene等，Brain Rev.，528170-174，1990)。已经证明应用褪黑激素来治疗中年以后的睡眠紊乱(Garfinkel等，Lancet，346541-543，1995，Zisapel等的美国专利5,498,423)。通过对人静脉注射、鼻内注射和口服，褪黑激素(0.3-240mg)的催眠效果已有报道。除了其催眠效果外，外源褪黑激素还可以经由它对生物钟的恢复作用影响睡眠。施用褪黑激素能够改进延迟性睡眠综合症病人的睡眠，并能使盲人的睡眠与昼夜同步。褪黑激素(0.3-5mg/os)对于治疗失眠症的功效已经被研究所证实，这些研究主要针对年龄较大的病人、用氨酰心安治疗的患者和慢性心脏病患者，其中大多数患者的褪黑激素节律很微弱或已经异常。在这样的一些研究中，使用了通宵释放褪黑激素的制剂，从而防止激素迅速消失并且模拟其体内的情况(Nutrition，1998，141-2；The Aging Male，1998，11-8)。给睡眠紊乱和痴呆患者施以3mg褪黑激素，持续21天，会显著改善睡眠质量和减少中间醒来的次数，同时夜间(日落时)的焦虑行为也大大减少了(Biol.Signals Recept.，1999，8(1-2)126-31)。最近我们发现，褪黑激素的治疗不仅能改善睡眠质量，而且还可以改善糖尿病患者的总体状况，如经长期治疗后发现HbAlc水平降低了。通过饮用剂量为4ug/ml的水，每天对雄性Sprague-Dawley鼠补充褪黑激素，从中年(10个月)开始持续到老年(22个月)，就能够将随年龄而增加的腹膜后的和附睾的脂肪的相对含量(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式（Ⅰ）的化合物＊＊＊和以该化合物为基础的酸加成盐，其中：每个Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别选自氢，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，ＮＲ′Ｒ″，Ｎ（Ｒ′）Ｃ（∶Ｏ）Ｒ↑［０］，硝基 ，芳基，芳基－Ｃ↓［１－４］烷基，或芳基－Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｒ↑［０］是Ｃ↓［１－４］烷基或芳基，以及每个Ｒ′和Ｒ″分别为Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基，或Ｒ′＝Ｒ″＝ＣｌＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，或ＮＲ′Ｒ″构成一种含有３－８元的饱和杂环；ｍ为０－４，ｔ为０－３；Ｘ为ＮＨ、Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｏ或Ｓ；只要当（Ｒ↓［１］）ｍ是５－甲氧基，同时Ｒ↓［２］是Ｈ或Ｉ以及ｔ＝０时，Ｘ不为ＮＨ。

【技术特征摘要】
IL 2000-10-3 1388251.一种具有结构式(I)的化合物 和以该化合物为基础的酸加成盐，其中每个R1、R2和R3分别选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR′R″，N(R′)C(O)R0，硝基，芳基，芳基-C1-4烷基，或芳基-C1-4烷氧基，R0是C1-4烷基或芳基，以及每个R′和R″分别为H或C1-4烷基，或R′＝R″＝ClCH2CH2，或NR′R″构成一种含有3-8元的饱和杂环；m为0-4，t为0-3；X为NH、N-C1-4烷基、O或S；只要当(R1)m是5-甲氧基，同时R2是H或I以及t＝0时，X不为NH。2.如权利要求1所述的化合物，其中m＝0，t＝1，R3为未稠合苯环3-位的N(R′)C(O)R0，X是NH、NH-C1-4烷基或O。3.如权利要求1所述的化合物，其中m＝1，t＝1，R1是吲哚环5-位的甲基或甲氧基，R3是未稠合苯环3-位的N(R′)C(O)R0，和X是NH、NH-C1-4烷基或O。4.如权利要求1所述的化合物，其中m＝0，t＝1，R3是未稠合苯环3-位的NH2，X是NH、NH-C1-4烷基或O。5.如权利要求1所述的化合物，其中m＝1，t＝1，R1是吲哚环5-位的甲基或甲氧基，R3是未稠合苯环3-位的NH2，和X是NH、NH-C1-4烷基或O。6.如权利要求1所述的化合物，其中m＝0或1，t＝0和当m＝1时，R1是吲哚环5-位的甲基。7.如权利要求1所述的化合物，该化合物为N-(2，4-二硝基苯基)色胺。8.如权利要求1所述的化合物，该化合物为N-(2，4-二硝基苯基)-5-甲基色胺。9.如权利要求1所述的化合物，该化合物为2，4-二硝基-5-色胺酰基氨基-N-乙酰苯胺。10.如权利要求1所述的化合物，该化合物为...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳瓦奇撒贝尔，姆士劳丹，
申请(专利权)人：纽里姆药品一九九一有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]