式（Ⅰ）化合物：其中Ｒ↑［１］是羟基或ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１Ａ］，其中Ｒ↑［１Ａ］是（Ｃ↓［１－８］）烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基或｛（Ｃ↓［１－６］）烷基－（Ｃ↓［３－７］）环烷基｝，其全部视需要以卤素，氰基，硝基，Ｏ（Ｃ↓［１－６］）烷基、酰氨基，氨基或苯基进行１至３次的取代，或Ｒ↑［１Ａ］是Ｃ↓［６］或Ｃ↓［１０］芳基，其视需要以卤素，氰基，硝基，（Ｃ↓［１－６］）烷基，Ｏ（Ｃ↓［１－６］）烷基，酰氨基，氨基或苯基进行１至３次的取代；Ｒ↑［２］是（Ｃ↓［５－６］）环烷基及Ｒ↑［３］是环戊基；或其药物上可接受的盐，可用作ＨＣＶ ＮＳ３蛋白酶抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一类化合物，其合成方法，组合物及治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的方法。具体地，本专利技术提供新颖肽类似物，含此类似物的药物组合物及使用这些类似物治疗HCV感染的方法。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)是全世界上输血后及社会上获得的非-A非-B肝炎的主要病原学剂。据估计，世界上有超过二亿人受这病毒的感染。有高百分比的带病毒者变成慢性感染，其中多数发展成慢性肝病，即所谓慢性C型肝炎。而这群人又成为严重肝疾病如肝硬化，肝细胞癌及导致死亡的肝病的高危险群。HCV确立病毒持续性及导致慢性肝病高发生率的机理现在还不完全明了。现在还不知道HCV如何与宿主免疫系统相互作用及避开宿主免疫系统。此外，有关避免HCV感染及疾病的细胞及体液免疫反应的作用现在也还不确定。据报告，免疫球蛋白可预防输血引起的病毒性肝炎，但疾病控制中心(the Center for Disease Control)现在还没有推荐免疫球蛋白治疗用于此目的。有效的保护性免疫反应的缺乏妨碍了疫苗的发展或适宜曝露后的预防手段，所以近期内希望仍寄托于对抗病毒的干扰。各种临床研究的目的在于确证能有效地治疗受慢性C型肝炎折磨的病人的HCV感染的药剂。这些研究包括使用α-干扰素，单独使用或与其他抗病毒剂组合使用。这类研究显示有相当数目的受试验者对这类治疗无反应，也有相当多受试者有不错的反应，发现大部分在治疗完了后有复发。直到最近，干扰素(IFN)是临床上唯一证明对慢性C型肝炎患者有利的治疗。但其持续反应率低，而且干扰素治疗也会引起严重的副作用(即视网膜病变，甲状腺炎，急性胰脏炎，抑郁症)，这些副作用降低了受治疗病人的生活品质。最近已许可对单独使用IFN无反应的病人组合使用干扰素与病毒唑(ribavirin)。但由IFN所引起的副作用并未因使用这种组合治疗而减轻。聚乙二醇化(pegylated)的干扰素如PEG-Intron及Pegasys能明显地部分指出这些有害的副作用，抗病毒药物仍保留这种口服治疗HCV的选择方法。所以，现在需要发展克服现有的药物治疗限制的用于治疗HCV的有效的抗病毒制剂。HCV是一种B族虫媒病毒科中有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度约9500个核苷酸，具有编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白的单个可读框(ORF)。在受感染的细胞内，这种多蛋白由细胞及病毒蛋白酶在多位点裂解以产生结构蛋白及非结构蛋白(NS)。在HCV的情形下，成熟的非结构蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A及NS5B)的增殖是由二种病毒蛋白酶实施。第一种，现在还没有完全了解其特性，在NS2-NS3连接处(前面称NS2/3蛋白酶)裂解；第二种为含于NS3(NS3蛋白酶)的N-端区内的丝氨酸蛋白酶，并引发NS3下游的所有其后的裂解，包括顺式，含在NS3-NS4A切割位点，和反式，剩余的NS4A-NS4B，NS4B-NS5A，NS5A-NS5B位点。NS4A蛋白质有多种功能，它起NS3蛋白酶的辅因子的作用，并可能有助于NS3膜及其他病毒复制酶成分的定位。NS3蛋白酶与NS4A的复合形成(complex formation)对所有位点的加工过程(processing events)，增进蛋白水解效率似乎是必需的。NS3蛋白也展现核苷三磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B是一种涉及HCV复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。发展抗病毒制剂的一般策略是钝化(inactivate)主要用于病毒复制的病毒编码的酶。下面是最近几年发布的揭示HCV NS3蛋白酶抑制剂肽类似物的专利申请案，这些HCV NS3蛋白酶抑制剂肽类似物结构上不同于本专利技术化合物GB 2,337,262；JP10298151；JP11126861；JP11292840；JP2001-103993；US 6,159,938；US 6,187,905；WO 97/43310；WO 98/17679；WO 98/22496；WO 98/46597；WO 98/4663O；WO 99/38888；WO 99/50230；WO 99/64442；WO 99/07733；WO 99/07734；WO 00/09543；WO 00/09558；WO 00/20400；WO 00/59929；WO 00/31129；WO 01/02424；WO 01/07407；WO 01/16357；WO 01/32691；WO 01/40262；WO 01/58929；WO 01/64678；WO 01/74768；WO 01/77113；WO 01/81325；WO 02/08187；WO 02/08198；WO 02/08244；WO 02/08251；WO 02/08256；WO 02/18369；WO 02/60926及WO 02/79234。本专利技术化合物的不同处在于其具有不同的化学结构及其令人惊奇地发现其特异性地抑制HCV HS3蛋白酶，同时对其他丝氨酸蛋白酶表现不明显的抑制活性。此外，这些化合物在细胞培养中是有活性的，并在活体内具有极良好的药物动力学性质。专利技术概述本专利技术范围内包括式I化合物 其中R1是羟基或NHS02R1A；其中R1A是(C1-8)烷基，(C3-7)环烷基或{(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基}，其视需要以卤素，氰基，硝基，O-(C1-6)烷基、酰氨基，氨基或苯基进行1至3次的取代，或R1A是C6或C10芳基，其视需要以卤素，氰基，硝基，(C1-6)烷基，O-(C1-6)烷基，酰氨基，氨基或苯基进行1至3次的取代；R2是(C5-6)环烷基及R3是环戊基；或其药物上可接受的盐。本专利技术范围内包括的药物组合物，包含抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物或其治疗上可接受的盐，并混合有药物上可接受的载剂介质或助剂。根据本专利技术一具体实施方案，本专利技术药物组合物还含有干扰素(聚乙二醇化或非聚乙二醇化的)或病毒唑，或一种或多种抗-HCV剂，或以上诸剂的任何组合物。本专利技术另一重要方面包括通过给予哺乳动物一种抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物，其治疗上可接受的盐，或上述组合物，单独给予或与一种或多种干扰素(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)或病毒唑，或一种或多种其他抗-HCV制剂一起给予或分别给予以治疗C型肝炎病毒感染的方法，本专利技术另一重要方面包括通过给予哺乳动物一种抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物，其治疗上可接受的盐，或上述组合物，单独给予或与一种或多种干扰素(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)或病毒唑，或一种或多种其他抗-HCV制剂一起给予或分别给予以预防C型肝炎病毒感染的方法。本专利技术范围还包括式I化合物，如本文所述，在制备用于治疗或预防C型肝炎病毒感染的药物中的用途。优选实施方案的详述定义如本文所述，使用下述定义除非另有说明在述及各实例时，(R)或(S)用于指明不对称中心的绝对构形，这指明是用于整个化合物的说明而不是只用于取代基的说明。本文所用的“P1，P2及P3”是指从肽类似物C-端开始并延伸至N-端的氨基酸残基的位置(即P1是指从C-端开始的1位，P2是指从C-端开始的2位，依此类推)(见Berger A.& Schechter I.，Transactions of the Royal本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是羟基或ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１Ａ］；其中Ｒ↑［１Ａ］是（Ｃ↓［１－８］）烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基或｛（Ｃ↓［１－６］）烷基－（Ｃ↓［３－７］）环烷基｝，其全部视需要以卤素 ，氰基，硝基，Ｏ（Ｃ↓［１－６］）烷基、酰氨基，氨基或苯基进行１至３次的取代，或Ｒ↑［１Ａ］是Ｃ↓［６］或Ｃ↓［１０］芳基，其视需要以卤素，氰基，硝基，（Ｃ↓［１－６］）烷基，Ｏ（Ｃ↓［１－６］）烷基，酰氨基，氨基或苯基进行１至３次的取代；Ｒ↑［２］是（Ｃ↓［５－６］）环烷基及Ｒ↑［３］是环戊基；或其药物上可接受的盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒙特斯利纳斯布鲁尼特，维达J戈里斯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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