用于局部传递环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于局部传送的药物组合物，它包含药学上有效量的选择性作为环加氧酶－２酶抑制剂的药物。所述组合物提供更好的经皮肤吸收性和提高功效。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于局部传送的药物组合物，该组合物含有药学上有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂的药物。所述组合物提供更好的经皮吸收和增强效果。
技术介绍
由于可以利用大的表面积、易于取得、敷用动力学以及治疗的非侵入特性，很久以来就一直认为，不论所需的生物利用度是全身的、皮肤的、区域性的还是局部的，药物的局部给药是一种有前景的药物传递途径。这种方式的药物传递比通常采用的给药途径具有许多优点。它回避了门脉循环，并由此回避了肝的首过代谢，避免了易变的全身性吸收和代谢，同时可能减少与口服给药相关的胃肠刺激。此外，它避免了与肠胃外治疗相关的风险和患者非顺从性。局部途径提供了给药的连续性，允许使用生物半衰期短的治疗剂，为通常全身治疗的疾病的皮肤表现提供治疗，将药物直接传递到全身循环中，并促进了使用的容易性和总的患者顺从性。关于药物的局部组合物的许多专利已经被授权。例如，美国专利5093133公开了一种pH3.5-6.0的水醇性凝胶(hydroalcoholic gel)，它主要包括约1-15％基本纯的S-布洛芬、0-20％丙二醇、约40-60％乙醇、约2-5％选自羟丙基纤维素和聚丙烯酸类聚合物的胶凝剂，以及约0.25-2％的三乙醇胺(调节pH)。布洛芬从这样的系统中传递的速率据说是pH依赖性的。据认为使用高浓度乙醇的这种局部系统的反复敷用可能会引起不利的症状。美国专利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊环(1，3-dioxolane)衍生物或缩醛作为NSAID的皮肤渗透增强剂的用途。该专利公开了含有醇性或水性醇组合物的基本上中性的布洛芬，这种组合物含有增强皮肤渗透有效量的约4-15％C7-C14烃基取代的1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷或缩醛、约0-18％二醇、至少约40％挥发性醇、将pH调节到约6.5-8的碱，以及任选地有效地使该组合物增稠以避免或将敷用于皮肤时出现的流失减到最小程度的胶凝剂。这里使用的渗透增强剂在较低pH时不稳定。该专利技术仅对基本上中性盐形式(pH6-8)的NSAID特别适用，据说该种形式使凝胶制剂变得稳定。美国专利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝胶和局部乳膏组合物。该专利主要公开了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠剂组成的共溶剂系统中的透明凝胶制剂，和一种乳膏制剂，该乳膏制剂是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和矿物油的均一乳剂。美国专利4393076公开的一种抗炎止痛凝胶组合物含有作为活性成分的酮洛芬、二醇、低级醇、水和/或低级醇与水的混合物、凝胶形成剂，以及任选地作为渗透增强剂的增溶剂和/或非离子型表面活性剂。美国专利5807568描述了氟比洛芬通过含有0.5-10％的活性成分、约10-80％的低级醇、约0-25％的二醇、约0-5％的胶凝剂、其量足以将组合物的pH调节到约2-4.5的pH调节剂、以及其量足以配制该组合物的水的局部组合物，其传递得到增强。如上所述，在文献中已描述了几种药物组合物用于非甾族抗炎药(NSAID)的局部敷用，已知这些抗炎药是世界上用于止痛、解热和消炎作用的最常用的处方药。已报道反复进行口服NSAID治疗，会产生主要与胃肠道紊乱相关的不良反应，如胃酸过多、溃疡、肝病和肾病等。迄今，局部敷用是优选的可以选择的给药途径之一。直接对发炎关节敷药将产生明显较低的全身血液水平，减少胃损害性(gastrolesivity)，并由此而产生更好的耐受性。此外，已知NSAID通过抑制花生四烯酸代谢的环加氧酶和脂加氧酶途径而起作用。环加氧酶(COX)催化花生四烯酸转化成前列腺素类(前列腺素和血栓烷)的第一步反应。引起NSAID的治疗效果的主要机制是由于抑制环加氧酶而导致前列腺素合成被阻断。这些药物对胃肠道产生的不良作用在很大程度上也可归因于环加氧酶的抑制。最近的研究揭示，这种酶存在两种同种型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1导致它们共有的不良作用，而COX-2是炎症部位上可利用的主要同种型，其抑制作用是NSAID的治疗效果的原因。受到这种假设的启发，最近的许多研究都集中于开发COX-2酶抑制剂的药物传递，以治疗与炎症相关的疾病的有效方法。我们公开的国际专利申请No.WO02/17923描述了一种用于局部传递环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物。所述药物组合物构成局部传递系统，它包含环加氧酶-2酶抑制剂、胶凝剂、增溶剂以及任选地pH调节剂和/或其它药学上可接受的辅剂。现在已经发现，当加入国际专利申请No.WO02/17923中所述的药物组合物时，微粉化的药物或者呈亚微米大小的药物更容易溶解、吸收速度提高、经皮肤吸收增强，因此局部效果更好。所述物化属性以及生物医药性质说明了生物可利用的药物组合物的配制。所述生物活性物质或药物前体的润湿性以及溶出性质大大影响了所述生物利用度。经皮肤吸收性差是开发局部制剂中遇到的重要问题，所述局部制剂含有水溶性差的药物如环加氧酶-2酶抑制剂。已经观察到，通过提高颗粒性药物的表面积，如降低粒度，所述药物的溶出率会增大，由此产生更好的渗透性和经皮肤的功效。专利技术概要本专利技术一方面提供一种用于局部传递COX-2酶抑制剂的药物组合物，提供增强的经皮肤生物利用度以及更好的功效。本专利技术第二方面提供一种药物组合物，它可以使其中溶解或悬浮的COX-2酶抑制剂迅速渗透，以不超过15mg/kg的有效剂量(ED50)有效防止角叉莱胶诱发爪子水肿的形成。本专利技术第三方面提供一种组合物，该组合物能增强皮肤渗透，并在靶内部组织中获得治疗浓度的COX-2酶抑制剂。本专利技术另一方面提供一种具皮肤刺激和皮肤过敏低的组合物。本专利技术另一方面提供一种具有良好稳定性和良好化妆品性质的组合物。因此，本专利技术涉及含有作为药物的环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物及其用途，该组合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并有效地输送活性成分通过角质层的屏障。如本文所实施并完全公开的，本专利技术描述了一种用于局部传递的药物组合物，该组合物含有药学上有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂作用的微粉化药物、胶凝剂和增溶剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物含有掺入载体基质中的COX-2抑制剂、pH调节剂以及药物辅剂，如渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂等。本专利技术的药物组合物局部、非侵入性敷用于皮肤，尤其是欲使COX-2酶抑制剂发挥其药理学活性的区域，通常是肌肉或关节的炎症区域、受伤区域或疼痛区域，或者是特征为皮肤炎症和/或皮肤表皮中高增生活性的皮肤病或损伤的其它形式。根据本专利技术，药物组合物是提供至少一种治疗剂或药物的释放的组合物。所述药物可以是本身就具有药理学活性，或者可通过体内的生物转化转变成活性形式。通常一起给予的药物的组合可包含于其中作为该药物成分。但是，在使用这种组合的实施例中，至少一种这样的药物选择性地起环加氧酶-2酶抑制剂的作用。通过本专利技术的药物组合物可有利地给予的COX-2酶抑制剂的阐述性例子包括特异性抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等，或者优选的抑制剂如美洛昔康(meloxi本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于局部传递的药物组合物，该组合物包含：ａ．药学上有效量的选择性作为环加氧酶－２酶抑制剂的药物，所述药物的平均粒度小于约３０微米，ｂ．胶凝剂，ｃ．增溶剂。

【技术特征摘要】
IN 2001-10-23 1073/DEL/011.用于局部传递的药物组合物，该组合物包含a.药学上有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂的药物，所述药物的平均粒度小于约30微米，b.胶凝剂，c.增溶剂。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物选自塞来考昔、罗非考昔、瓦勒考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、乙哚乙酸、尼美舒利、美洛昔康以及它们的混合物。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药物是塞来考昔。4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药物是罗非考昔。5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述药物占0.1-25重量％。6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物的平均粒度小于约5微米。7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物的平均粒度小于约0.9微米。8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂包括纤维素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、天然树胶、丙烯酸类聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和它们的混合物。9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基纤维素和它们的混合物。10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述乙烯醇是聚乙烯醇。11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述乙烯基吡咯烷酮是聚乙烯基吡咯烷酮。12.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述天然树胶选自刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、吉兰糖胶、黄原胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠以及它们的混合物。13.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述丙烯酸类聚合物选自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。14.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆。15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述胶凝剂占约0.3-40％。16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述胶凝剂占约0.5-30％。17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂包含挥发剂、非挥发剂以及它们的混合物。18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述挥发性增溶剂选自乙醇、变性乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇以及它们的混合物。19.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述非挥发性增溶剂选自二醇类及其衍生物、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯、聚烃氧基油衍生物以及它们的混合物。20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述二醇类选自丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和它们的混合物。21.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述聚山梨醇酯选自聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖三油酸酯以及它们的混合物。22.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述山梨聚糖酯选自山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：M库马，AK辛格拉，SR库马，VK阿罗拉，R马利克，
申请(专利权)人：兰贝克塞实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]