含有环糊精的磁性纳米分散体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种基于水和／或与水能混溶的分散剂以及分散稳定于其中的磁性纳米颗粒的磁性分散体及其制备方法。本发明专利技术任务在于提供一种磁性分散体，其能在有着较高生物相容性的同时还具有很高的饱和极化度，并且其磁性颗粒适于用作药理和生物活性物质的载体工具，以及还推荐一种制备其的方法。本发明专利技术任务的解决方案在于，磁性纳米颗粒由磁性核微粒和壳组成，并且壳具有如下通式Ｍ［Ａ↓［ｐ］，Ｃ，Ｂ↓［ｑ］］，其中Ｍ磁性核微粒，Ａ反应性基团，Ｂ生物活性基团和Ｃ环糊精，其由１，４－接合的葡萄糖单元（Ｃ↓［６］Ｈ↓［７］Ｏ↓［５］）↓［ｍ］［（３Ｈ）↓［ｍ］－（ｐ＋ｑ）］构成，且其中ｍ＝６至１２，ｐ为Ａ基团的数目１至３ｍ且ｑ为Ｂ基团的数目３ｍ－ｐ。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种如权利要求1和15的前序部分所述的磁性分散体及其制备方法。磁性分散体是具有磁性，特别是具有超顺磁性的液态稳定分散体。其一般是由以下三种组分构成的a)一种液体分散剂，其中稳定有磁性核微粒并且这些微粒均匀分布在分散体液体中，b)由纳米级的亚铁磁或铁磁性材料构成的核微粒。这些核微粒是由铁磁或亚铁磁性的物质组成的，如磁铁矿、磁赤铁矿及其混合物和具有下式的铁氧体Me(II)O·Fe(III)2O3，其中Me(II)是金属离子，如Co，Mn。c)由非磁性分子或聚合物构成的壳，其以化学方式固定在核微粒的颗粒表面，并且其中的吸附剂由如下物质组成-脂肪酸及其衍生物，-形成配合物的水果酸，或-可生物降解的水溶性低聚物-高聚物分子或其衍生物。形成配合物的水果酸和低聚物-高聚物分子并不会降低分散体的表面张力，而这是生物相容性的前提。已知的水基磁性分散体，其微粒是由双层的脂肪酸和脂肪酸与例如非离子表面活性剂，如乙氧基化的脂肪醇的组合而构成的，但是其并不具有生物相容性。具有特殊意义的是，近年来获得了一种所谓的生物相容的磁性液体。这里指的便是含有以多糖包裹的纳米颗粒的水基磁性分散体(US4452773，WO91/02811，DE-OS3443252)。此外，还公开了用多糖衍生物，如用多醛葡聚糖(US6231982)，氨基葡聚糖(WO99/19731)，羧基葡聚糖(EU0284549)来稳定的磁性纳米颗粒。在文献中，除了多糖外还提到了糊精系物质，这里明显就涉及到具有线形分子且平均分子量为200到30000的糊精，并且其根据溶剂的不同或多或少会发生一定程度的缠绕。它们也就是公知的所谓“线性”糊精。有关α-、β-和γ-环糊精的内容也有详细记载，它们也能作为用于包覆小分子的化合物的组成体(W.Saenger，Angew.Chem.92，343-361(1980))。所有这些物质都不具有有害的毒性。环糊精是由(1-4)-葡萄糖单元构成的环形低聚糖，其含有例如六个、七个或八个葡萄糖单元(可以至12)。它们有着很一致的分子量972、1135和1297。α-和γ-环糊精还具有很好的水溶性。一个很特殊的现象是，这些化合物具有通道形式或笼壳形式的超分子结构，即构成0.5-0.8nm的狭窄空腔且能将液体和固体包裹在内(纳米胶囊)。另外公开了一些磁性纳米微粒的分散体，其微粒为两个聚合物壳层所包裹(DE4428851C2)，且该壳层由一个合成聚合物构成的内壳和一个目标聚合物构成的外壳组成。这些层也可以具有相同的组成。这里所要提及的是线性的低聚糖和多糖，特别是葡聚糖和羧甲基葡聚糖。在DE19624426A1中也记载了磁性纳米颗粒，其是在分散体液体中为具有分子量5000-250000且交联的多糖及其衍生物所稳定的。根据WO 01/22088，其中借助碘酸盐来对葡聚糖壳进行改性，从而将对HIV病毒有着特定亲合性的肽(1-30个氨基酸)连接上去。在EP0928809A1和EP0525199A1中记载了羧甲基葡聚糖、羧甲基氨基葡聚糖和醚衍生物的制备过程，其中是将一氯醋酸用作羧化剂。要求磁铁矿的体积百分比为0到20，其对应于不大于40mT的饱和极化度。所提到的核微粒直径为5-50nm，优选6-15nm。根据现有技术所制备得到的生物相容性磁性液体具有如下缺点多糖及其衍生物是线形分子。它们有着很宽的分子量范围，分子量大多数都超过20000，而这也只有着很有限的水溶性。另外，在存在有电解质的情况下，其溶解性还会强烈下降。为稳定水基磁性液体中的磁性纳米颗粒，它们还只能是以被吸附的形式适于酸性的pH范围内。而在与人体生理密切相关的6.8-7.5的pH范围内，则会很遗憾地出现凝聚现象。所有提到的因素都会对磁性纳米颗粒的胶体稳定性产生消极影响，并因此也就不利于磁性成分的含量或是饱和极化度，后者几乎不会超过5mT。因此也就几乎排除了工业运用的可能性。本专利技术的任务在于提供一种磁性分散体，其能在有着较高生物相容性的同时还具有很高的饱和极化度，并且其磁性颗粒适于用作其它药理和生物活性物质的输送载体，以及还推荐一种制备其的方法。本专利技术的任务借由如权利要求1和15的特征部分所述的方案来解决。有益的进一步改进方案则如从属权利要求所述。根据本专利技术，新型磁性分散体由水或可与水混溶的分散剂组成，其中稳定而细密地分布有磁性核微粒，同时还使用通式为M[Ap，C，Bq]的环糊精和其衍生物作为壳组分。在上述通式中，M磁性核微粒，A反应性基团，B生物活性基团，和C环糊精，其由1，4-接合的葡萄糖单元(C6H7O5)m[(3H)m-(p+q)]构成，其中m＝6至12，p为A基团的数目1至3m，且q为B基团的数目3m-p。经由反应性A基团将化合物(Ap，C，Bq)固定在核微粒表面上。鉴于能获得具有很高稳定性的磁性分散体且能得到很高的饱和磁化度，使用其中反应性A基团是-H或-(CH2)n-R及其盐的环糊精是特别有益的，其中n可为0到20间的一个值，且R是-H，-(OH)，-CHOH-CH3，-(COOH)，-(NH2)，-(SH)，-(C3N3C10Na)，-(OC2H4NH2)，-(NCH3(CHO))，-(ONO2)，-(OSO3H)，-(OPO3H2)，-(OCOC6H5)，-(OCOR’)，-(OCO(CH2)n-COOH)，-(OCH3)，-(OCH2CO2Na)，-(O(CH2)nR’)，-(OCH2CHOHCH2OH)，-(O(CH2CH2O)nR’)，-(O(CH2)nSO3H)，其中的R’为-H，-(OH)，-(COOH)，-(NH2)，-(SH)，-(ONO2)，-(OSO3H)，-(OPO3H2)。在本专利技术的另一实施方案中，生物活性的B基团的数目q为0。对于某些使用情况，无需生物活性的B基团，本专利技术的磁性分散体或环糊精壳成分就已经可获得理想的生物相容性。特别是对于壳不应具有特异性或选择性的应用时是如此。在本专利技术的另一实施方案中，如果生物活性的B基团的数目q为0，则所取代的A基团数目只需满足能连接在核微粒M上即可。环数m＝6、7或8个葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精，特别适于以反应性基团A和生物活性基团B进行进一步取代。这里，每葡萄糖分子的取代度在0到3之间。在本专利技术的再一个实施方案中，特别是如抗生蛋白链菌素、胰岛素、肝磷脂、核酸、抗体和酶的化合物取代在环糊精环上作为生物活性基团B。对于某些特选的应用领域，根据本专利技术所推荐的另一实施方案是，环糊精只具有反应性基团A，即生物活性基团B为A所替代。本专利技术的这种改进方案特别允许进行其他的一些化学反应。而在本专利技术的另一改进方案中则可以刚好相反，在环糊精上只取代生物活性基团B而非反应性基团A，或是通过另外连接化合物或生物化合物而将伸入溶液中并不是固定在核微粒M上的反应性A基团改性为B基团。本专利技术的磁性分散体可以通过如下措施而获得极其突出的优点，即可以围绕着壳构建一个次级结构，该结构由多个有序稠合的、具有通式[Ap，C，Bq]k的环糊精分子组成，且其中k值可以为1到200。由于这种本身构筑在核微粒上的次级结构，就可以获得具有不同尺寸的空腔，从而在其中可以置入各种不同的物质并可重又解吸出来。在本专利技术的另一有益实施方案中，环糊精C是本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于水和／或能与水混溶的分散剂以及分散并稳定于其中的磁性纳米颗粒的磁性分散体，其特征在于所述磁性纳米颗粒由磁性核微粒和壳组成，并且壳具有如下通式：Ｍ［Ａ↓［ｐ］，Ｃ，Ｂ↓［ｑ］］其中Ｍ为磁性核微粒，Ａ为反应性 基团，Ｂ为生物活性基团，和Ｃ为环糊精，其由１，４－接合的葡萄糖单元（Ｃ↓［６］Ｈ↓［７］Ｏ↓［５］）↓［ｍ］［（３Ｈ）↓［ｍ］－（ｐ＋ｑ）］构成，其中ｍ＝６至１２，ｐ为Ａ基团的数目１至３ｍ，且 ｑ为Ｂ基团的数目３ｍ－ｐ。

【技术特征摘要】
DE 2001-10-26 10154016.71.基于水和/或能与水混溶的分散剂以及分散并稳定于其中的磁性纳米颗粒的磁性分散体，其特征在于所述磁性纳米颗粒由磁性核微粒和壳组成，并且壳具有如下通式M[Ap，C，Bq]其中M为磁性核微粒，A为反应性基团，B为生物活性基团，和C为环糊精，其由1，4-接合的葡萄糖单元(C6H7O5)m[(3H)m-(p+q)]构成，其中m＝6至12，p为A基团的数目1至3m，且q为B基团的数目3m-p。2.根据权利要求1的磁性分散体，其特征在于反应性A基团是-H和/或-(CH2)n-R和它们的盐，其中n可为0到20间的一个值，且R是-H，-(OH)，-CHOH-CH3，-(COOH)，-(NH2)，-(SH)，-(C3N3ClONa)，-(OC2H4NH2)，-(NCH3(CHO))，-(ONO2)，-(OSO3H)，-(OPO3H2)，-(OCOC6H5)，-(OCOR’)，-(OCO(CH2)n-COOH)，-(OCH3)，-(OCH2CO2Na)，-(O(CH2)nR’)，-(OCH2CHOHCH2OH)，-(O(CH2CH2O)nR’)，-(O(CH2)nSO3H)，其中的R’为-H，-(OH)，-(COOH)，-(NH2)，-(SH)，-(ONO2)，-(OSO3H)，-(OPO3H2)。3.根据权利要求1或2的磁性分散体，其特征在于生物活性的B基团的数目q为0。4.根据权利要求1至3之一的磁性分散体，其特征在于，如果生物活性的B基团的数目q为0，则所取代的A基团数目只需满足能连接在核微粒M上即可。5.根据权利要求1至4之一的磁性分散体，其特征在于取代度为0到3之间每个葡萄糖分子。6.根据权利要求1至5之一的磁性分散体，其特征在于生物活性基团B是那些例如由抗生物素蛋白如抗生蛋白链菌素，或由胰岛素、肝磷脂、核酸、抗体、寡肽、氨基酸和酶衍生出来的基团。7.根据权利要求1至6之一的磁性分散体，其特征在于反应性B基团对应于反应性的A基团。8.根据权利要求1至7之一的磁性分散体，其特征在于反应性A基团对应于生物活性的B基团，且其中通过连接化合物或生物化合物而将伸入溶液中并且不是固定在核微粒M上的反应性A基团改性为生物活性B基团。9.根据权利要求1至8之一的磁性分散体，其特征在于壳具有一个次级结构，该结构由多个有序稠合的、具有通式[Ap，C，Bq]k的环糊精分子组成，且其中k值可以为1到200。10.根据权利要求1至9之一的磁性分散体，其特征在于C未被取代，且其由具有975、1135和1297特定分子量的α-、β-和γ-环糊精构成。11.根据权利要求1至10之一的磁性分散体，其特征在于核微粒M是由磁赤铁矿和具有通式Me(II)O·Fe(III)2O3的铁氧体组成的，并且其中的Me(II)是金属离子，如Fe，Co，Zn或Mn。12.根据权利要求1至11之一的磁性分散体，其特征在于具有窄颗粒尺寸分布的核微粒M的尺寸大小为3到300nm。13.根据权利要求1至12之一的磁性分散体，其特征在于磁性分散体具有0.05到80mT的饱和极化度。14.根据权利要求1至13之一的磁性分散体，其特征在于分散剂为水，包括生理水溶液，二甲基甲酰胺，多元醇如甘油、乙二醇和聚乙二醇，或其混合物。15.制备如权利要求1的磁性分散体的方法，其特征在于以下这些工艺步骤-以本身已知的方法，在碱性区域的pH值内使铁(III)的盐和金属(II)的盐共同沉淀，-以分散剂洗涤并以本身已知的方法将...

【专利技术属性】
技术研发人员：C冈索，N布斯克，T格特泽，
申请(专利权)人：柏林心脏股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]