治疗寄生虫感染的靶向药物递送制造技术

运铁蛋白或运钴胺素蛋白与抗原生动物药的缀合物在治疗原生动物感染中有用。适当的抗原生动物药包括细胞调亡诱导化合物、细胞毒抗生素、烷化剂、植物毒素和细菌突变株毒素。运铁蛋白或运钴胺素蛋白优选通过戊二醛与抗原生动物药连接。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般地涉及生物影响材料领域，更具体地说，涉及适于治疗被寄生虫感染的细胞的生物影响材料。
技术介绍
原生动物是能够感染哺乳动物宿主并在其中增殖的单细胞真核生物。它们在其生命周期中可以利用一种以上类型的宿主，包括昆虫宿主。寄生原生动物是世界范围的所有传染病的绝大部分的原因。虽然原生动物感染主要发生在发展中国家，然而在工业化国家的移民和免疫抑制或免疫缺陷的个体中也发现这些感染日益增加。常见的寄生虫疾病包括疟疾、锥虫病和查加斯病。由于缺乏穿透血脑屏障的有效化学治疗剂，治疗药的过度毒性以及对治疗药的普遍增加的耐药性，因此原生动物感染的治疗成问题。已知的目前用于治疗由原生动物引起的寄生虫感染的药物包括melarsopral、依氟鸟氨酸、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、五价锑、喷他脒、两性霉素B、利福平、甲硝唑、酮康唑、苄硝唑、硝呋替莫、和卤泛群。治疗中涉及药物的两个常见问题是使患者虚弱的药物毒性，以及耐药性，耐药性要求更多药物，并因此增加药物毒性问题，通常导致死亡。解决药物毒性问题的一个途径是递送药物以使它们仅靶向于感染细胞或组织。许多研究者正在研究开发抗体来递送药物，这一方法很有希望，但是抗体也不是没有问题。例如，它们经常与正常组织交叉反应，并且它们可能损伤血管(如血管泄漏综合征)，并引起危险的变态反应(如过敏反应)。通过递送药物，包括对特定细胞有毒性的药物来治疗这种细胞不是新的。授予Faulk的美国专利4886780、4895714、5000935和5108987，以及授予Stjernholm等的美国专利4590001描述了作为用于治疗癌细胞或癌细胞成像的试剂的缀合于蛋白的细胞毒或放射成像材料，主要是缀合于运铁蛋白。已知受激细胞，例如有寄生虫感染的人细胞，通过存在数目增加的营养物载体受体，如在铁的情况下是运铁蛋白，而需要营养物，如铁的递送增加。已知受激细胞中营养物载体受体的增加是相对稳定的，并且数目的数量级大于已知断续地并且以相对少量显示受体的未受激细胞。上面列出的出版物和其它出版物公开了利用含癌细胞存在的数目增加的受体，特别是运铁蛋白，来向受激细胞递送成像物质和/或药物。没有一项研究探讨是否所有受激细胞都具有向上调节的运铁蛋白受体，或者是否所有正常细胞都具有向下羰基的运铁蛋白，但是来自多方面的数据提示，所有正常细胞都具有向下调节的运铁蛋白受体。例如，不成熟的红细胞(即幼红细胞和网织红细胞)在它们的表面具有运铁蛋白受体，但是成熟的红细胞没有(Lesley J，Hyman R，Schulte R和Trotter J.Expression of transferring receptor on murinehematopoietic progenitors.Cell Immunol 1984；8314-25)。循环单核细胞也不具有向上调节的运铁蛋白受体(Testa U，Pelosi E和PeschleC，The transferring receptor.Crit Rev Oncogen 1993；4241-276)，和包括肝巨噬细胞在内的巨噬细胞通过噬红细胞作用的运铁蛋白依赖性方法获得它们的大部分铁(Bothwell TA，Charlton RW，Cook JD和Finch CA.Iron Metabolism in Man，Blackwell Scientific，Oxford，1979)。事实上，体内研究表明，实际上没有铁从血浆运铁蛋白进入网状内皮系统(综述参见Ponka P和Lok CN.The transferring receptorrole in health and disease.Int J Biochem Cell Biol 1999；311111-1137)。巨噬细胞运铁蛋白受体由细胞因子如γ干扰素向下调节(Hamilton TA，Gray PW和Adams DO.Expression of the transferringreceptor on murine peritoneal macrophages is modulated by in vitrotreatment with interferon gamma.Cell Immunol 1984；89478-488)，推测作为铁限制机理来杀灭细胞内寄生虫(Byrd TF和Horowitz MA.Interferon gamma-activated human monocytes downregulate transferringreceptors and inhibit the intracellular multiplication of legionella.Pheumophila by limiting the availability of iron.J Clin Invest 1989；831457-1465)。在静息淋巴细胞中，不仅运铁蛋白受体得到向下调节，而且运铁蛋白受体基因也不可测(Kronke M，Leonard W，Depper JM和GreeneWC.Sequential expression of genes involved in human T lymphocytegrowth and differentiation.J Exp Med 1985；1611593-1598)。相反，受到刺激的淋巴细胞在G1后期向上调节运铁蛋白受体(Galbraith RM和Galbraith GM.Expression of transferring receptors onmitogen-stimulated human peripheral blood lymphocytesrelation tocellular activation and related metabolic events.Immunology 1983；133703-710)。受体表达发生在c-myc原癌基因表达和接着的IL-2受体向上调节之后(Neckers LM和Cossman J.Transferrin receptorinduction in mitogen-stimulated human T lymphocytes is required forDNA synthesis and cell division and is regulated by interleukin 2.ProcNat Acad Sci USA 1983；803494-3498)，并伴随着可测的铁调节蛋白结合活性增加(Testa U，Kuhn L，Petrini M，Quaranta MT，Pelosi E和Peschle C.Differential regulation of iron regulatory element-bindingprotein(s) in clee extracts of activated lymphocytes versusmonocytes-macrophages.J Biol Chem 1991；2663925-3930)，这稳定了运铁蛋白受体mRNA(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗原生动物感染细胞的方法，所述方法包括给予所述细胞抗原生动物有效量的含有原生动物感染细胞靶向剂和抗原生动物药的缀合物，其中所述抗原生动物药选自细胞调亡诱导化合物、细胞毒抗生素、烷化剂、植物毒素和细菌突变株毒素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W佩奇福克，
申请(专利权)人：福克医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]