疫苗组合物制造技术

本发明专利技术涉及有效预防或治疗奈瑟球菌，尤其是脑膜炎球菌疾病的疫苗组合物。本发明专利技术的疫苗包含多价脑膜炎球菌疱组合物，它包含至少一种具有同种杀菌活性的疱，它得自具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌，和至少一种具有异种杀菌活性的疱，它得自不必具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及奈瑟球菌疫苗组合物，它们的制备，和这种组合物在医学中的用途。更特别地，它涉及新的多价脑膜炎球菌外膜囊(vesicle)(或疱(bleb))疫苗领域，和产生这种更有效疫苗的有利方法。
技术介绍
脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)(脑膜炎球菌)是革兰氏阴性细菌，常常分离自人上呼吸道。它偶尔引起侵入性细菌疾病，如菌血症和脑膜炎。脑膜炎球菌疾病的发生率显示出地理季节和年度差异(Schwartz，B.，Moore，P.S.，Broome，C.V.；Clin.Microbiol.Rev.2(Supplement)，S18-S24，1989)。温带国家中的多数疾病是由于血清型B菌种引起并且发生率从1-10/100,000/年总人群变化，有时达到更高的值(Kaczmarski，E.B.(1997)，Commun.Dis.Rep.Rev.7R55-9，1995；Scholten，R.J.P.M.，Bijlmer，H.A.，Poolman，J.T.等，Clin.Infect.Dis.16237-246，1993；Cruz，C.，Pavez，G.，Aguilar，E.等，Epidemiol.Infect.105119-126，1990)。两个高风险组，婴儿和十几岁的青少年的年龄特异性发生率达到更高水平。血清型A脑膜炎球菌占优势的流行病大部分发生在非洲中部，有时达到1000/100,000/年的水平(Schwartz，B.，Moore，P.S.，Broome，C.V.Clin.Microbiol.Rev.2(Supplement)，S18-S24，1989)。总体上几乎所有脑膜炎球菌疾病病例都是由血清A、B、C、W-135和Y脑膜炎球菌引起的。可获得四价A、C、W-135、Y荚膜多糖疫苗(Armand，J.，Arminjon，F.，Mynard，M.C.，Lafaix，C.，J.Biol.Stand.10335-339，1982)。当前依靠它们与载体蛋白化学结合方法改良了多糖疫苗(Lieberman，J.M.，Chiu，S.S.，Wong，V.K.等，JAMA 2751499-1503，1996)。血清型B疫苗得不到，因为B荚膜多糖不具有免疫原性，最可能因为它与宿主成分共有结构类似性(Wyle，F.A.，Artenstein，M.S.，Brandt，M.L.等，J.Infect.Dis.126514-522，1972；Finne，J.M.，Leinonen，M.，Mkel，P.M.Lancetii.355-357，1983)。因此，多年来，努力集中于开发基于脑膜炎球菌外膜囊(或疱)的疫苗(de Moraes，J.C.，Perkins，B.，Camargo，M.C.等，Lancet3401074-1078，1992；Bjune，G.，Hoiby，E.A.Gronnesby，J.K.等，3381093-1096，1991)。这种疫苗具有优点，包括正确折叠构象的几种整体外膜蛋白，当给予宿主时，它们可以引起保护性免疫反应。此外，奈瑟球菌种(包括脑膜炎奈瑟球菌血清型B-menB)分泌足够量的外膜疱以允许以工业规模制备它们。可供选择地，可以用已知方法制备疱，包括细菌细胞的洗涤剂提取(EP 11243)，它具有从疫苗除去了一些内毒素(脂-多糖-或LPS；也称作脂-寡糖-或LOS)的益处。已经证明得自野生型menB菌种的这种多组分外膜蛋白疫苗在较大儿童(＞4年)和青少年中具有57％-85％的功效，并且已经在拉丁美洲注册。多数这些功效试验用通过洗涤剂提取方法制备的menB OMV(外膜囊)实施。这些疫苗中存在很多细菌外膜成分，如PorA，PorB，Rmp，Opc，Opa，FrpB，这些成分对观察到的保护的贡献仍需要进一步确定。其它细菌外膜成分已经确定(使用动物或人抗体)为与诱导保护性免疫潜在相关，如TbpB、NspA(Martin，D.，Cadieux，N.，Hamel，J.，Brodeux，B.R.，J.Exp.Med.1851173-1183，1997；Lissolo，L.，Maitre-Wilmotte，C.，Dumas，p.等，Inf.Immun.63884-890，1995)。保护性免疫的机制将包括抗体介导的细菌活性和调理素吞噬作用(opsonophagocytosis)。过去几十年中，很多欧洲国家的脑膜炎奈瑟球菌感染的频率升高。这有助于传播增加，由于社会活动(例如游泳池、剧院等)增加。分离对某些标准抗生素敏感性较低或具有抗性的脑膜炎奈瑟球菌菌种很平常。专利技术概述本专利技术涉及有效预防或治疗奈瑟球菌，尤其是脑膜炎球菌疾病的疫苗组合物。本专利技术的疫苗包含多价脑膜炎球菌疱组合物，其包含至少一种具有同种杀菌活性(bactericidal activity)的疱，它得自具有使用国家中流行的血清亚型(PorA免疫型)的脑膜炎球菌，和至少一种具有异种杀菌活性的疱，它得自不必具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌。专利技术详述本说明书中提及的出版物和专利或专利申请内公开的主题和信息并入这里作为参考。应该理解这里使用的文字“包含”在所有情况下都可以被术语“由......组成”替换，同时仍包括在本专利技术的范围内。本专利技术人已经发现解决当前可获得的脑膜炎球菌疱疫苗仅提供了满意的抗同种菌种(疱来源的那些菌种)的血清细菌活性(SBA)和抗异种菌种SBA不满意的问题的方法。通常本领域中的疱得自在特定国家或区域流行的菌种。尽管同种保护是合理的，但是未保护的异种菌种在流行中快速增加的风险高，尤其是年幼儿童。本专利技术人已经发现特定多价疱疫苗组合物(即包含至少2个不同疱的组合物)可以给宿主提供满意的抗同种和异种奈瑟球菌菌种(尤其是脑膜炎球菌)的SBA。这种疫苗有优点，因为本专利技术的疫苗不是提供得自一个国家中个体感染的所有/大部分脑膜炎球菌的很多不同疱制成的昂贵疱疫苗，而是提供了好的折衷方法，通过减少疫苗中疱的数量，同时仍提供抗流行菌种和抗这些菌种的突变种的好的特异性和一般保护，或当来自流行菌种的病例减少时，引入新血清型B菌种。因此，本专利技术的一个方面提供了多价脑膜炎球菌疱组合物，包含至少一种(如1，2，3，4，5，6或7种)具有同种杀菌活性的疱制剂，它得自具有使用国家中流行的血清亚型(PorA免疫型)的脑膜炎球菌，和至少一种(如1，2，3，4，5，6或7种)具有异种杀菌活性的疱制剂，它得自不必具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌。“具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌”是指所述的疱得自具有在该国家(或区域或洲)引起脑膜炎球菌疾病的所有血清亚型的菌种-即国家、区域或洲中脑膜炎球菌疾病的基于实验室的活跃监测过程中分离的菌种中百分比方面最流行(或可能第二或第三或第四流行-尤其是如果具有同种杀菌活性的2或3或4种疱制剂并入疫苗中)的血清亚型的脑膜炎球菌。优选这种疱的血清亚型组成引起该国家(或区域或洲)中脑膜炎球菌疾病的所有血清亚型的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，30，40，50或60％以上。如果组合物中包含具有同种杀菌活性的一种疱制剂，优选它来自具有国家(或区域或洲)中最流行血清亚型的菌种，如果包含两种或三种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多价脑膜炎球菌疱组合物，包含至少一种具有同种杀菌活性的疱，它得自具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌，和至少一种具有异种杀菌活性的疱，它得自不必具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌。

【技术特征摘要】
GB 2002-6-13 0213622.41.一种多价脑膜炎球菌疱组合物，包含至少一种具有同种杀菌活性的疱，它得自具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌，和至少一种具有异种杀菌活性的疱，它得自不必具有使用国家中流行的血清亚型的脑膜炎球菌。2.权利要求1的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中具有异种杀菌活性的疱与得自野生型菌种H44/76的疱相比，缺乏免疫显性外膜蛋白，并且具有同种杀菌活性的疱与得自野生型菌种H44176的疱相比，不缺乏所述免疫显性外膜蛋白。3.权利要求2的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中具有异种杀菌活性的疱得自天然缺乏所述免疫显性外膜蛋白的野生型脑膜炎球菌菌种。4.权利要求2的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中具有异种杀菌活性的疱得自产生与野生型菌种相比产生较少或不产生所述免疫显性外膜蛋白的基因工程脑膜炎球菌菌种。5.权利要求4的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中所述基因工程脑膜炎球菌菌种已经被遗传改变了编码免疫显性外膜蛋白的基因的启动子或编码区，使得该菌种产生较少或不产生所述免疫显性外膜蛋白。6.权利要求2-5的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中免疫显性外膜蛋白是PorA。7.权利要求2或3的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中免疫显性外膜蛋白是PorA，并且具有异种细菌活性的疱得自脑膜炎球菌CU-385(B4P1.19，15)。8.一种多价脑膜炎球菌疱组合物，包含与由菌种H44/76制备的疱相比，缺乏PorA的疱制剂和与由菌种H44/76制备的疱相比，不缺乏PorA的疱制剂。9.权利要求8的多价脑膜炎球菌疱组合物，其中缺乏PorA的疱制剂具有低于总疱蛋白22％的PorA。10....

【专利技术属性】
技术研发人员：RF巴伯拉莫拉勒斯，PM德斯芒司，FJ多明戈奥瓦乐兹，J普尔曼，
申请(专利权)人：格拉索史密斯克莱生物学股份有限公司，血清疫苗研究生产中心芬雷学院，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]