含类维生素A化合物的制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种制剂，包括至少一种类维生素Ａ化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂。本发明专利技术的特征在于相对于每份重量的类维生素Ａ，该制剂中含有至少１份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和０．１至１００份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为０．０５－０．８％重量。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有类维生素A化合物(retinoid)的制剂，其制备方法以及用于化妆品、药物以及食品领域的应用。类维生素A化合物是用于化妆和皮肤病领域最活跃的成分之一。特别是它们对正常细胞生长具有调节作用，并能影响上皮细胞的分化。因此视黄酸被用于痤疮的治疗，视黄醇被用于抗皱美容霜。然而，类维生素A化合物的应用受到严格的限制，特别是由于这些化合物的高度不稳定性。正因为这种原因，在制备含有类维生素A化合物的制剂时必须遵守严格的安全预防措施。例如，生产过程必须完全在保护气体中进行，且成品必须密封在不透氧的包装中。这些条件要求生产厂商具备复杂的技术装置，从而导致生产成本的升高。目前已经公开了很多稳定类维生素A化合物的方法。例如EP-A-1055720阐述了一种使用含硫化合物或糖蛋白在排除氧气的情况下稳定氧敏感性化合物的方法。根据WO93/00085和EP-A-0440398，水溶性和脂溶性抗氧剂均被与整合物形成试剂一起用于稳定类维生素A化合物。然而，所述方法并不总是能够实现达到充分稳定效果的专利技术目的。相反，不管是水溶性抗氧剂，特别是抗坏血酸，还是脂溶性抗氧剂，特别是生育酚，在一定浓度范围内与类维生素A化合物接触时显示出使其不稳定的效果。此外，在某些情况下，某些抗氧剂与类维生素A化合物的联合使用可能导致不良的次级效应，例如制剂微黄的变色，使这些制剂系统不能用于化妆品或食品领域。本专利技术的目的之一是提供一种含有类维生素A化合物的制剂，其在稳定性和变色方面没有上述缺陷，并可以通过简单的方法制得。我们发现该目的可以由一种制剂实现，该制剂包括至少一种类维生素A化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂，其中相对于每份重量的类维生素A，制剂中含有至少1份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和0.1至100份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为0.05-0.8％重量。本专利技术的制剂为化妆品制剂、皮肤制剂或药物制剂，以及食品领域的制剂。优选为化妆品制剂，特别是护肤品制剂。本专利技术制剂的一种较好的实施方案为相对于每份重量的类维生素A化合物，包括1-100份重量、优选1-20份重量、特别优选1-5份重量、更特别优选2-3份重量的一种或多种水溶性抗氧剂，以及1-20份重量、优选3-10份重量、特别优选5-10份重量、更特别优选8-10份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂。对于本专利技术的目的，类维生素A化合物指维生素A醇(视黄醇)及其衍生物，例如维生素A醛(视黄醛)、维生素A酸(视黄酸)以及维生素A酯，如乙酸视黄基酯、棕榈酸视黄基酯。此处术语“视黄酸”包括全反式视黄酸以及13-顺式视黄酸。术语“视黄醇”和“视黄醛”优选包括全反式化合物。优选用于本专利技术制剂中的类维生素A化合物为全反式视黄醇。所涉及的水溶性抗氧剂尤其包括抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、异抗坏血酸、硫甘油、硫代山梨糖醇、硫脲、硫代乙醇酸、盐酸半光氨酸、1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷或它们的混合物。优选的水溶性抗氧剂为抗坏血酸(L-抗坏血酸)和异抗坏血酸(D-抗坏血酸)，特别优选L-抗坏血酸。特别优选使用的L-抗坏血酸可以为游离酸或其盐。L-抗坏血酸盐的实例有L-抗坏血酸的碱金属或碱土金属盐，例如L-抗坏血酸钠盐、L-抗坏血酸钾盐或L-抗坏血酸钙盐，但是也可以是L-抗坏血酸与有机胺化合物的盐，例如抗坏血酸胆碱或者抗坏血酸L-肉毒碱。特别优选使用游离L-抗坏血酸或L-抗坏血酸钠盐。以上陈述也适用于D-抗坏血酸的使用。所涉及的脂溶性抗氧剂尤其包括丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺或它们的混合物。优选的脂溶性抗氧剂为α-生育酚，其可以是(R，R，R)-或者(全-消旋)-α-生育酚。本专利技术制剂通常包括0.005-0.5％重量、优选0.01-0.5％重量、特别优选0.03-0.15％重量、更特别优选0.04-0.12％重量的一种或多种类维生素A化合物，特别是全-反式-视黄醇，0.05-0.8％重量、优选0.1-0.5％重量、特别优选0.15-0.3％重量的一种或多种水溶性抗氧剂，特别是L-抗坏血酸，0.0005-2％重量、优选0.01-1.8％重量、特别优选0.1-1.5％重量、更特别优选0.4-1.2％重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，特别是α-生育酚。本专利技术的制剂的特征尤其在于在生产、装瓶和贮存过程可以不需要使用保护气体，而同时确保有足够的稳定性。对于本专利技术的目的，足够的稳定性应当理解为当制剂在40℃下保存12星期后，类维生素A的回收量达到至少90％。并且，在本专利技术制剂贮存过程中不会出现不利的变色。本专利技术的制剂贮存在不透氧的包装中是有利的。不透氧的包装可以是适合于这个目的的任何标准商业包装，例如玻璃容器或铝包装。优选使用铝管，特别优选内侧另外有一层保护涂层的铝管。化妆品制剂、皮肤制剂或药物制剂通常基于载体上，该载体包括至少一个油相。然而，仅仅基于水的制剂也是可以的。因此，油、膏剂、糊剂、非油脂性凝胶剂或优选乳剂是合适的。合适的乳剂包括含有一种或多种本专利技术类维生素A化合物的O/W乳剂、W/O乳剂、微乳剂或多重乳剂，例如O/W/O乳剂或W/O/W乳剂，其中乳剂可以通过例如转相技术制得，如DE-A-19726121所述。适合作为化妆品制剂或药物制剂的添加剂的常用化妆品助剂包括例如辅助乳化剂、油脂和蜡、稳定剂、增稠剂、生物活性成分、成膜剂、芳香剂、染料、珠光剂、防腐剂、色素、电解质(如硫酸镁)和pH调节剂。合适的辅助乳化剂优选为已知的W/O以及O/W乳化剂，例如聚甘油脂、山梨糖醇酐酯或部分酯化的甘油酯。油脂的代表性例子有甘油酯；可涉及的蜡特别包括蜂蜡、石蜡或者微晶蜡，任选与亲水性蜡组合使用。可以使用的稳定剂包括脂肪酸金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸铝和/或硬脂酸锌。合适的增稠剂包括例如交联聚丙烯酸及其衍生物，多糖，特别是黄原胶、瓜耳树胶、琼脂、藻酸盐、纤基乙酸钠、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及脂肪醇、单甘油酯、脂肪酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。生物活性成分应当理解为例如植物提取物、蛋白水解液和维生素复合物。常用的成膜剂包括例如水解胶体，如壳聚糖、微晶壳聚糖或季铵化壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，丙烯酸聚合物系列，季铵纤维素(quaternary cellulose)衍生物以及类似化合物。合适的防腐剂为例如甲醛溶液、对-羟基苯甲酸盐或者山梨酸。合适的珠光剂为例如二硬脂酸二元醇酯，如二硬脂酸乙二醇酯，但也可以是脂肪酸和脂肪酸乙二醇单酯。可以使用的染料为被认可并适合用于化妆品目的的物质，例如Verlag Chemie，Weinheim于1984年发表的出自Farbstoffkommission derDeutschen Forschungsgemeinschaft(Dyes Commission of the GermanResearch Society)的出版物“Kosmetische frbemittel”(化妆颜料)中所列的颜料。染料的使用浓度通常为混合物总量的0.001-0.1％重量。在许多情况下，进一步采用其它抗氧剂是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，包括至少一种类维生素Ａ化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂，其中相对于每份重量的类维生素Ａ，制剂中含有至少１份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和０．１至１００份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为０．０５－０．８％重量。

【技术特征摘要】
DE 2002-7-24 10233740.31.一种制剂，包括至少一种类维生素A化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂，其中相对于每份重量的类维生素A，制剂中含有至少1份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和0.1至100份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为0.05-0.8％重量。2.权利要求1所述的制剂，它是化妆品制剂、药物制剂或食品制剂。3.权利要求1或2所述的制剂，其中相对于每份重量的类维生素A化合物，包括1-5份重量的一种或多种水溶性抗氧剂，以及5-10份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂。4.权利要求1至3任意一项所述的制剂，其中相对于每份重量的类维生素A化合物，包括2-3份重量的一种或多种水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：A杰特茨施，A哈比希，C克普泽尔，A恩斯特，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]