可延长释放低溶解度活性成分的多微囊形式的口服药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及延长释放低溶解度活性成分（ＡＰ）的微囊，这些微囊由包含ＡＰ的囊心以及包裹囊心的用于控制ＡＰ释放的聚合物层构成。本发明专利技术的目的在于，包含低溶解度ＡＰ的这些口服微囊应当具有厚度足以确保可控的渗透性并且在工业上可重复的包膜。所述目的通过本发明专利技术的微囊来达到，这些微囊的平均直径小于１０００微米，并且其包膜含有在胃肠道液中不溶的成膜聚合物（Ｐ１）；水溶性聚合物（Ｐ２）；增塑剂（ＰＬ）；和任选的润滑表面活性剂（ＴＡ）；其特征在于，它们的包膜相对于它们的总质量为至少３％干重／干重，并且它们的囊心含有低溶解度ＡＰ和增溶剂（聚氧乙烯化氢化蓖麻油），该增溶剂赋予含有增溶剂的囊心这样的特性，即裸露的（未涂覆的）囊心在给定溶解试验ＴＤ中的性质如下：在小于２小时的时间释放８０％的ＡＰ。本发明专利技术还涉及所述微囊在盖仑制剂中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及改进释放低溶解度药物活性成分(AP)的领域。在本公开中，术语“改进释放”无区别地表示，盖仑剂型与其溶解介质(体内或体外)一接触就开始释放活性成分，或者只在预定的时间期间之后，例如0.5到几个小时后释放活性成分。因此，根据本专利技术的意思，延长释放对应于50％的活性成分的释放时间，例如，其通常是几个小时，并且其可从0.25小时延续到20小时。术语“低溶解度”涉及到其在水中的溶解度在25℃下低于10g/l的活性成分。更具体来说，本专利技术涉及延长释放低溶解度活性成分的药物制剂，该制剂由多微囊构成，这些微囊由包含低溶解度活性成分的囊心以及包裹囊心的用于控制AP释放的聚合物层构成。在各种改进释放体系中，由多个平均直径小于1000微米的贮器型微囊构成的改进释放的盖仑体系是特别有利的。事实上，在这类体系中，待施用的活性成分的剂量被分散在大量的微囊(通常对于500mg的剂量和400微米的直径来说为10000个)中，因此这种类型的体系具有下列的固有优点·通过使用具有不同改进释放特征的微囊的混合物，可以实现如下的释放特征，即具有几个释放波，或者通过适当调节不同部分来保证恒定的AP血浆浓度；·对胃排空的变化的敏感性较小，因为在这种情况下发生的排空与大量颗粒有关，在统计学上更具重复性；·避免组织与高剂量的AP接触(“剂量倾卸”)。事实上，每个微囊只含有非常小剂量的活性成分。因而消除了由于攻击性活性成分的局部浓度过高而造成的组织损害的风险；·在这些“多微囊”体系中可结合包含一种或多种活性成分的几种盖仑剂型(立即释放和/或延迟释放和/或延长释放)；·不会引起AP的降解；·微囊在胃肠道上部的停留时间可被延长，这确保了活性成分在吸收窗前所经过的时间增加，因而最大限度地增加活性成分的生物利用度。可是，当AP的溶解度较低时，制备改进释放的微粒剂型遇到了巨大的困难。活性成分穿过围绕每个微囊的包膜的扩散是在微囊内部和外部间的溶解的AP浓度梯度的作用下进行的。换句话说，微囊内部和外部之间的AP渗透压的差异是释放的推动力。AP的内部浓度是饱和浓度。AP的外部浓度就其本身来说在通常情况下是可以忽略的(称为“骤减”)。因此，释放的推动力直接与AP的饱和浓度有关，即与其溶解度有关。对于低溶解度AP来说，AP的饱和浓度较低，因此AP向外部的扩散据此推断是非常慢的，即使对于不太厚的包膜来说也是如此。而且，不管怎样，对于薄包膜来说，会遇到下面的困难(a)非常薄的包膜的沉积不均匀紧邻过厚的区域存在空隙，并且AP的释放未被延长。(b)非常薄的沉积过程的工业控制变得非常困难，并且不太具有可重复性。而且，对于较厚的包膜，AP的释放极为缓慢，甚至不释放。在改进低溶解度AP的释放时遇到的困难解释了迄今为止只提供了很少量技术方案的原因。对于多微囊固体盖仑体系，已知的是由多个颗粒或微囊构成的那些，其中每个颗粒或微囊带有活性成分，该活性成分涂覆有基于例如乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和蓖麻油的包膜层。PCT申请WO-96/11675公开了这样一种盖仑体系。这些微囊贮器由于它们的数量众多而具有这样的优点，即更均匀和可重复的胃排空时间。此外，它们的尺寸是50-1000μm并且它们包膜的特性可以增加它们在胃肠道上部中的通过时间，因而在小肠中停留的全部或部分时间保持活性成分的吸收。但是，WO-96/11675的多微囊盖仑体系在关于可口服给药的低溶解度AP方面是可以改进的，因为其没有对这种低溶解度AP穿过足够厚(例如几微米)的包膜的扩散问题提出解决方案。至于有关低溶解度活性成分的改进释放的微囊的现有技术，首先应当提及PCT专利申请WO-99/49846，该申请描述了由亚微米(0.05-10μm)颗粒构成的药物制剂，所述颗粒将低溶解度活性成分与磷脂化合物、改进表面电荷的化合物和嵌段聚合物结合在一起。这种制剂的目的是提高活性成分的生物利用度和稳定性，并且发现其在可注射剂型或者用于经眼部或鼻部途径施用的剂型中的应用。延长释放的剂型只在肌内注射的情况下获得。PCT专利申请WO-00/18374描述了与前述类型相同的专利技术亚微米(＜1000nm)颗粒形式的活性成分由与这些颗粒表面结合并与聚合物混合的化合物来稳定。该混合物随后可被制成颗粒剂或丸剂，并且任选地制成片剂。活性成分快速溶解，并且由于尺寸减小而获得的生物利用度的增加可以在延长的时间周期内具有有效的血浆浓度。专利申请GB-2 202 143描述了直径大于0.5mm，优选大于0.8mm的球形体，其含有分散在70-99.5％的微晶纤维素中的低溶解度活性成分。该基质形式不需要控制活性成分释放的包膜。专利申请JP-8073345描述了由包衣的颗粒构成的控制释放体系。该颗粒含有在中性pH和无机酸中具有低溶解度的活性成分。因此，该体系提出的解决方案只适用于低溶解度碱性活性成分的情况。最后，欧洲专利EP-B-0 249 587涉及一种缓慢释放低溶解度(＜0.1wt％)活性成分的固体制剂。这种控制释放制剂能够以明胶胶囊剂的形式提供，该胶囊剂包含由包衣的颗粒构成的胶囊。这些颗粒包含低溶解度活性成分和由商品CremophorRH 40(聚氧乙烯化氢化蓖麻油40个环氧乙烷单元)构成的增溶剂，以及其他添加剂，如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉和乳糖。尺寸为700-1120μm的这些颗粒涂覆有用于控制释放的乙基纤维素包膜层。颗粒的成分，即聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、玉米淀粉和乳糖，看来是EP-B-0 249 587的盖仑剂型特有的亲水凝胶系统的组成部分。因此，这些胶囊在它们的包膜层中包含单一组分(乙基纤维素)，这限制了其在改进活性成分释放方面的能力。具体来说，令人怀疑的是，仅由乙基纤维素组成的包膜层(已知形成不渗透膜)是否能够以可控且工业上可重复的方式(如在几个小时的周期内)释放低溶解度AP。这些专利申请中没有一个描述这样的贮器型微粒或微囊，即对于这些微粒或微囊来说，低溶解度活性成分的延长释放可通过其穿过包膜的扩散进行控制，其中所述膜具有足够的厚度，以确保可控和工业上可重复的渗透性。它们也没有教导可成功获得这种体系的方式。面对现有技术的这个空白，本专利技术的主要目的之一是提供一种改进释放低溶解度AP的剂型，该剂型由多微囊构成，每个微囊由包含AP的囊心和涂覆其的包膜构成。本专利技术的另一个目的是提供一种用于口服的低溶解度AP的贮器型多微囊，这些微囊的包膜具有足够的厚度，以确保可控和工业上可重复的渗透性。本专利技术的另一个主要目的是提供一种低溶解度AP的多微囊，其尺寸小于1000μm。本专利技术的另一个目的是提供一种由大量(如大约几千个)微囊构成的口服盖仑剂型，这种大量性在统计学上可确保AP在经过整个胃肠道时具有良好的动力学可重复性，这样可以更好地控制生物利用度，并因此获得更好地疗效。本专利技术的另一个主要目的是提供低溶解度AP的多微囊，以用于根据延长释放特征和/或任选的延迟释放特征来口服施用低溶解度AP，这样半衰期t1/2为0.25-20小时。本专利技术的另一个主要目的是提供一种改进释放的口服剂型，其中AP以多颗粒的形式存在，这些颗粒分别被涂覆而形成微囊，并且其中还可以以多微囊形式混合几种有效成分，这些活性成分是按照不同的各自释放时间来释放的。在确定了上述所有目的以及其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于改进释放至少一种低溶解度活性成分的微囊，该微囊用于经口服施用并且具有下述形式：.每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制活性成分的改进释放的包膜构成，.其平均直径小于１０００微米，优选为８００－５０微米，更优选６００－１００微米，.其中每个微囊的包膜含有下列成分：→－Ⅰ－－至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物（Ｐ１）→－Ⅱ－－至少一种水溶性聚合物（Ｐ２）→－Ⅲ－－至少一种增塑剂（ＰＬ）→－Ⅳ－以及任选的至少一种润滑表面活性剂（ＴＡ）；其特征在于：＊它们的包膜占它们总质量的至少３％干重／干重，优选至少５％干重／干重，＊它们的囊心包含至少一种活性成分和至少一种增溶剂，该增溶剂具有这样的特性，即一旦在３７℃下将其以２０％ｗ／ｗ的浓度置于水溶液中，活性成分溶解度的增加高于５０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2002-7-26 02/095321.用于改进释放至少一种低溶解度活性成分的微囊，该微囊用于经口服施用并且具有下述形式●每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制活性成分的改进释放的包膜构成，●其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，●其中每个微囊的包膜含有下列成分→-I--至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)→-II--至少一种水溶性聚合物(P2)→-III-至少一种增塑剂(PL)→-IV-以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；其特征在于 它们的包膜占它们总质量的至少3％干重/干重，优选至少5％干重/干重， 它们的囊心包含至少一种活性成分和至少一种增溶剂，该增溶剂具有这样的特性，即一旦在37℃下将其以20％w/w的浓度置于水溶液中，活性成分溶解度的增加高于50％。2.权利要求1的微囊，其特征在于，包膜的成分P1、P2、PL满足下列特征■P1相对于包膜总质量的干重质量分数为40-90％，优选50-80％；■P2/P1+P2的干重质量分数为15-60％，优选15-55％；■PL/P1+PL的干重质量分数为1-30％，优选5-25％。3.权利要求1或2的微囊，其特征在于，包膜含有占干包膜总质量的比例为2-20％，优选4-15％的成分TA。4.权利要求1或3的微囊，其特征在于，存在于包含活性成分的囊心中的增溶剂赋予含有增溶剂的囊心这样的特性，即裸露(未涂覆)的囊心在给定溶解试验TD中的性能如下在小于2小时，优选小于1小时的时间释放80％的活性成分。5.权利要求1-4之一的微囊，其特征在于，所述增溶剂选自以下类型(a)亲水性聚合物，优选-聚乙烯吡咯烷酮，-聚乙烯醇，-纤维素的亲水性衍生物，优选羟丙基纤维素和/或羧甲基纤维素，-麦芽糖糊精，-聚乙二醇(PEG)；(b)表面活性剂，优选-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，-聚氧乙烯化氢化蓖麻油，-十二烷基硫酸钠，-蔗糖的酯和脱水山梨糖醇的酯，-磷脂，-聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯，-扑酸二钠，-聚氧乙烯化的油，-聚山梨酸酯；(c)或者螯合剂，优选环糊精；(d)以及它们的混合物。6.权利要求1-5之一的微囊，其特征在于，质量分数[增溶剂]×100/[增溶剂+活性成分]为大于或等于5％，优选10-98％。7.权利要求1-6之一的微囊，其特征在于，P1选自下列产品●纤维素的非水溶性衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，●丙烯酸衍生物，●聚乙酸乙烯酯，●和它们的混合物。8.权利要求1-7之一的微囊，其特征在于，P2选自下列产品●纤维素的水溶性衍生物，●聚丙烯酰胺，●聚-N-乙烯酰胺，●聚-N-乙烯内酰胺，●聚乙烯醇(PVA)，●聚氧乙烯(POE)，●聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(最后这类是优选的)，●和它们的混合物。9.权利要求1-8之一的微囊，其特征在于，PL选自下列产品●甘油及其酯，优选选自下列亚组乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯，●邻苯二甲酸酯，优选选自下列亚组邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二...

【专利技术属性】
技术研发人员：F甘贝尔托，C卡斯唐，R梅吕埃，
申请(专利权)人：弗拉梅技术公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]