包含活性物质,并包含中性药芯和由甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸酯单体组成的内层和?制造技术

本发明专利技术涉及一种多层剂型包括：ａ）中性药芯；ｂ）由甲基丙烯酸酯共聚物组成的内层包衣；ｃ）由４０－９５重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯和５－６０重量％的在烷基基团中有阴离子基团的（甲基）丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣。本发明专利技术的特征在于：内层包衣主要包括由至少９０重量％的含中性基团的（甲基）丙烯酸酯单体组成的，按照ＤＩＮ５３　　７８７具有最小成膜温度不超过３０℃，且包含结合形式的药学活性物质的甲基丙烯酸酯共聚物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,并包含中性药芯和由甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸酯单体组成的内 ...的制作方法多层剂型本专利技术涉及以中性甲基丙烯酸酯共聚物作为活性物质的粘合剂的的多层剂型。现有技术所谓的中性甲基丙烯酸酯共聚物是主要由(至少95％)含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体，如甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯组成的甲基丙烯酸酯共聚物，其作为缓释活性物质的剂型的包衣剂和粘合剂的用途早已为人所知。如EP-A 152 038、EP-A 208 213或EP-A 617 972中描述了在与阴离子分散液的混合物中的用途。WO 01/68767中描述了适合用作为剂型的包衣剂和粘合剂的分散液，其固体含量为10-70重量％，组成为a) 90-99重量％的甲基丙烯酸酯共聚物，其由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，且用DSC方法测定其玻璃化转变温度Tg为-20℃至+20℃，和b) HLB值为15.2-17.3的1-10重量％的非离子乳化剂。WO 01/68767中披露的特殊乳化剂的用途为，在保持分散液及其粒子大小分布的稳定性的同时，由于存在乳化剂，由其制备的药物制剂不发生形成晶体结构的相分离。WO 01/68767中进一步提及可以制备多层包衣系统层。例如，在使用该专利技术的包衣剂之前，包含如碱性或水敏感活性物质的药芯可使用由其它包衣材料，如纤维素醚、纤维素酯、阳离子聚甲基丙烯酸酯(如EudragitE 100、-RL 100、-RS 100、Rhm GmbH)构成的封闭层。同样地，随后可包衣如具有掩盖气味或味道的效果或有令人喜爱的色彩或光泽效果的其它包衣。按照WO 01/68767的典型的甲基丙烯酸酯共聚物由如25-35重量％的甲基丙烯酸甲酯和75-65重量％的丙烯酸乙酯组成。其中也可以包含少量其它乙烯基单体的共聚物单体。多层剂型已为人所知。WO 01/68058中描述了如多层剂型的应用，其基本组成为a) 含药学活性物质的药芯b) 共聚物内层包衣或由85-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15-2重量％的在烷基基团中有季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物混合物的内层包衣，和c) 由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-25重量％的在烷基基团中有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣。为制备剂型，在依据USP的释放实验中，两个小时于pH值为1.2，且随后用缓冲液调整为pH 7.0，在实验开始之后至2.0小时内所含活性物质的释放少于5％，在实验开始后8小时释放了30-80％。问题和解决方案本专利技术从WO 01/68767出发。本专利技术所描述的多层剂型可以调整可变的释放曲线，在限定的条件下精确地和可再现地递送活性物质。由于需要多步操作步骤，所以多层结构的制备比较复杂。此外，在外层包衣层溶解之后，分别依赖经调整的层厚度、组成、每种情况下的活性物质及其浓度，不能完全防止内层包衣层和从药芯中缓慢释放的活性物质分子之间的相互作用。特别是存在可与(甲基)丙烯酸酯共聚物的正电荷的季铵基团或分子中氯化物抗衡离子发生相互作用的具有极性或离子的分子基团的活性物质的情况下。另一问题是活性物质的释放特性明显受环境介质的离子强度的影响。因为特别是口服剂型经常用水内服，而且胃和肠中的离子强度也总是由于食物摄取发生波动，所以剂型暴露于体内变化的离子强度中。在体内这会导致活性物质的释放特性未必再现。因此需要剂型具有尽极可能地不受环境介质的离子强度影响的活性物质的释放特性。其它因素是为了确保有适合的膜弹性，通常必须借助增塑剂来制备内层包衣层。为了在使用内层包衣层之时或之后防止包衣部分粘附，通常也不可避免地使用分离剂，如滑石或甘油单硬脂酸酯。因此任务在于开发一种与WO 01/68767类似的多层剂型，其允许调整可变的释放曲线和甚至允许在环境介质的不同离子强度中也能精确地可再现地释放活性物质。但是，所述多层剂型应当可以相对更简单地被制备。此外，应当可以减小或避免所包含的活性物质和与所述活性物质接触的聚合物包衣剂或增塑剂之间可能的相互作用。问题的解决通过多层剂型的组成a) 中性药芯，b) 甲基丙烯酸酯共聚物的内层包衣c) 由40-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％的在烷基基团中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣，其特征为所述内层包衣主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53787具有最小成膜温度不超过30℃，而且包含结合形式的药学活性物质。与WO 01/68767中披露的多层剂型相比，本专利技术的剂型更容易制备，因为活性物质可以在一个制备步骤中用内层聚合物包衣包覆。由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的，根据DIN 53 787具有最小成膜温度不超过30℃的甲基丙烯酸酯共聚物的使用，能够基本上或甚至完全不使用辅料(如增塑剂或分离剂)。外层包衣在结肠中溶解后，结合在聚合物上的活性物质以有利的方式且不可预知地，与WO01/68767中的与药芯结合的活性物质和含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣所能够地相似地延缓释放。本专利技术剂型的重要优点是在低渗和等渗介质中的恒定pH下，活性物质的释放几乎不受离子强度的影响。专利技术实施本专利技术涉及多层剂型，在依据USP的释放实验中，两个小时于pH1.2，随后用缓冲液调节为至少pH 6.8，其在实验开始后至2.0小时的时间内所含药学活性物质的释放小于5％，在实验开始后八小时释放30至至少80％。且组成为a) 中性药芯，b) 甲基丙烯酸酯共聚物的内层包衣c) 由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-60重量％在烷基基团中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物的外层包衣，其特征为所述内层包衣主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53787具有最小成膜温度不超过30℃，而且包含结合形式的药学活性物质。药芯a)用于包衣的载体或中性药芯为片、颗粒、小丸、规则或不规则形状的晶体。颗粒、小丸或晶体的大小通常在0.01和2.5mm之间，且片的大小在2.5和30.0mm之间。药芯包含其它药学辅料粘合剂(如乳糖)、纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、裂解促进剂、润滑剂、崩解液、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它。内层包衣b)内层包衣b)主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，其根据DIN 53 787具有最小成膜温度不超过30℃，特别优选不超过25℃的，其中结合了药学活性物质。内层包衣的层厚度优选在10和300μm之间。用于内层包衣b)的甲基丙烯酸酯共聚物用于内层包衣b)的甲基丙烯酸酯共聚物包含至少90％，尤其是95％，优选97％，特别是99％，特别优选100重量％的含中性基团的，特别是C1-C4烷基基团的(甲基)丙烯酸酯单体。适合单体的实例是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多层剂型包括　　　　ａ）中性药芯，　　　　ｂ）甲基丙烯酸酯共聚物的内层包衣　　　　ｃ）由４０－９５重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯和５－６０重量％的在烷基基团中有阴离子基团的（甲基）丙烯酸酯单体组成的共聚物外层包衣，　　　　其特征在于，　　　　所述内层包衣主要由甲基丙烯酸酯共聚物组成，所述共聚物由至少９０重量％的具有中性基团的（甲基）丙烯酸酯单体构成，其根据ＤＩＮ５３　　７８７具有最小成膜温度不超过３０℃，而且包含结合形式的药学活性物质。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：HU彼得赖特，M鲁道夫，J德雷斯曼，T贝克特，
申请(专利权)人：罗姆两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]