一种共轭不饱和烯醇的氧化方法技术

本发明专利技术涉及一种共轭不饱和烯醇氧化为共轭不饱和烯酮的方法，将反应物共轭不饱和烯醇与催化剂４－Ｒ－ＴＥＭＰＯ／氯化亚铜混合，并用酸将反应体系的ｐＨ值调为３～６．５，在Ｏ２的作用下，氧化成为相应共轭不饱和烯酮。本发明专利技术的方法所得的目标产物收率高，操作简便，成本低廉。既不破坏共轭双键，又能保证得到产物所需的手性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。具体涉及含共轭不饱和烯醇的化合物氧化为共轭不饱和烯酮化合物的合成方法。
技术介绍
在制药和某些化工领域，常需要将共轭不饱和烯醇类化合物氧化为相应的共轭不 饱和烯酮化合物。但由于此类化合物的不稳定性，在氧化中很容易同时将其双键破坏。另 外，产物的手性无法保证。如在还原合成维生素D类共轭不饱和烯醇的过程中会产生一部 分不需要的手性共轭不饱和烯醇，导致产品成本极高。 有人使用三氧化铬吡啶盐氧化法，效果较差。 W003/106412公开了一种将不需要的手性共轭不饱和烯醇通过两步反应转化为所 需产物的方法，其方法操作复杂，时间长，产物的手性无法保证。 因此，共轭不饱和烯醇的选择性氧化是需要探索和研究的重要课题。最关键的是 需要找到一种既不破坏共轭双键，又能保证得到产物所需手性的催化剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种将含共轭不饱和烯醇的化合物氧化为相应的烯酮的方 法，该方法反应条件温和，不破坏共轭双键，在氧化后继续保有共轭烯键，而且能保证得到 产物所需的手性。本专利技术提供的氧化方法是 在反应器中依次加入溶剂、催化剂4-R-TEMP0/氯化亚铜，用酸将反应体系的pH值 调为3 6. 5，再加入反应物，通入02，反应物被氧化成为相应共轭不饱和烯酮； 所述R选自羟基、羰基或氢；1￡1^0表示2，2，6，6-四甲基哌啶-l-氧自由基； 4-R-TEMP0与氯化亚铜用量的摩尔比为1 : 0. 5 2 ; 反应物共轭不饱和烯醇与催化剂摩尔配比应视不同化合物的具体情况而定，通常 的摩尔比例范围是催化剂4-R-TEMP0的用量是反应物共轭不饱和烯醇投料量的0. 1 10% (w/w)。 所述酸是有机酸或无机酸，优选有机酸，如草酸。 因反应温度越低反应速度越慢，所需反应时间也越长。考虑到温度条件与反应速度因素，因此最好控制在0°C 3(TC进行。反应时间以HPLC检测反应终点确定。 反应溶剂应根据不同化合物的情况选用，如可用二氯甲烷，N.N二甲基甲酰胺，石油醚，乙酸乙酯等有机溶剂。 当本方法所述的共轭不饱和烯醇化合物存在手性碳原子时，其构型无论是R或S， 均可用本方法进行氧化，且目标产物含量均可达70 95% ，收率可达70%以上。 当共轭不饱和烯醇化合物中含有不希望被氧化的一个或多个羟基时，可用本领域 技术人员熟知的羟基保护基先行保护。例如，保护基团可以是三甲基硅基、叔丁基二甲基硅3基等硅烷基。氧化反应后再用常规方法脱去保护基。 在有多个需要保护羟基的情况下，可以选用相同的羟基保护基团，也可以用不同 的羟基保护基团。 本专利技术所述的共轭不饱和烯醇化合物可以是维生素D类化合物，如在本专利技术给出 的一个实例中，共轭不饱和烯醇化合物是式II化合物，氧化产物共轭不饱和烯酮是如下通 式I化合物氧化反应式是 II I 式中 &、 R2分别是羟基保护基； &、1 4选自氢或亚甲基； R5选自1 6个碳原子的烷基、3 6个碳原子的环烷基； &可以是相同的羟基保护基团，也可以是不同的羟基保护基团；保护基团可以是三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等硅烷基。 &、1 4不同，一个是氢、另一个就是亚甲基，即当1 3是氢原子时，1 4是亚甲基且亚甲 基与母体环以双键连接；而当R3是亚甲基且亚甲基与母体环以双健连接时，R4是则是氢原 子。 用本方法制备式I化合物，无论式II化合物24号碳原子的构型是R或S，目标产 物含量均可达70 95%，收率可达70%以上。式II化合物的制备方法见Tetrahedron Vol.43 No20pp.4609 to 4619。 本专利技术的方法反应条件温和，所得的目标产物收率高，成本低廉，操作安全简便， 催化剂原料易得。既不破坏共轭双键，又能保证得到产物所需的手性。具体实施例方式为使本领域专业技术人员更加全面地理解本专利技术，下面将结合实施例对本专利技术的 方法举例详述，但不以任何方式限制本专利技术。实际上，其它许多共轭不饱和烯醇化合物均可 采用本专利技术的方法进行氧化，而不破坏其共轭双键。 以下实施例中所得到的产物均采用HPLC方法检测，检测仪器LC-10ATVP ;检测条件如下色谱柱丄ichrospher Si 4. 6氺250mm 5um 检测波长270nm 流动相正己烷乙酸乙酯(88 : 12) 流速2. Oml/min 进样量20iU 温度25。C 实施例1[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20_(3'-异丙基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制备 在反应器中依次加入2. 5L DMF，10gTEMP0，6g CuCl，加入草酸调节pH至6， 0_5°C 下，滴加共轭不饱和烯醇化合物[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3'-异 丙基-3'-羟基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯](24(S)含量 为84. 1%，24(R)含量为15. 9% ) 111. 4g(0. 200mol)200ml石油醚，同时通入02(50_60ml/ min)搅拌反应。HPLC检测反应毕，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合并提取液，分别 用1L10% NaHC03、 1L水洗涤，无水硫酸镁干燥0. 5h。过滤，浓縮母液，得到共轭不饱和烯酮 标题化合物，为浅黄色油状物102. 5g(0. 160mol)，收率80. 0%， HPLC检测含量为75. 9% 。 实施例2[1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3'-异丙基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制备 在反应器中依次加入2. 5L DMF， 1. lg 4_羟基-TEMPO, 646mg CuCl，加入草酸调 节pH至4， 0-5t:下，滴加共轭不饱和烯醇化合物[1S， 1' E， 3R， 5Z， 7E， 20R) -9， 10-开环胆 甾-20-(3'-异丙基_3'-羟基-l'-丙烯)_1，3-二 (三甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三 烯](24(S)含量为84. 1%，24(R)含量为15.9% )111.4g(0. 200mol) 200ml石油醚，同时通 入02 (50-60ml/min)搅拌反应。HPLC检测反应毕，到入1L冰水中，2L石油醚提取3次；合 并提取液，分别用1L10 % NaHC03、 1L水洗涤，无水硫酸镁干燥0. 5h。过滤，浓縮母液，得到 共轭不饱和烯酮标题化合物，为浅黄色油状物100. 5g(0. 157mol)，收率78. 5%， HPLC检测 含量为76. 8%。 实施例3[(1S，1' E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3' _环己基_3'-羰 基-l'-丙烯)_1，3-二 (叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)-三烯]的制备 在反应器中依次加入2. 5L DMF，6.54g 4_羰基-TEMPO, 2g CuCl，加入草酸调节 pH至3， 0-5 °C下，滴加共轭不饱和烯醇化合物[1S， 1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共轭不饱和烯醇氧化为共轭不饱和烯酮的方法，在反应器中依次加入溶剂、催化剂４－Ｒ－ＴＥＭＰＯ／氯化亚铜，用酸将反应体系的ｐＨ值调为３～６．５，再加入反应物，通入Ｏ↓［２］，反应物被氧化成为相应共轭不饱和烯酮；　　所述Ｒ选自羟基、羰基或氢；ＴＥＭＰＯ表示２，２，６，６－四甲基哌啶－１－氧自由基；　　４－Ｒ－ＴＥＭＰＯ与氯化亚铜用量的摩尔比为１∶０．５～２；　　催化剂４－Ｒ－ＴＥＭＰＯ的用量是反应物共轭不饱和烯醇投料量的０．１％～１０％（ｗ／ｗ）。

【技术特征摘要】
一种共轭不饱和烯醇氧化为共轭不饱和烯酮的方法，在反应器中依次加入溶剂、催化剂4-R-TEMPO/氯化亚铜，用酸将反应体系的pH值调为3～6.5，再加入反应物，通入O2，反应物被氧化成为相应共轭不饱和烯酮；所述R选自羟基、羰基或氢；TEMPO表示2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基；4-R-TEMPO与氯化亚铜用量的摩尔比为1∶0.5～2；催化剂4-R-TEMPO的用量是反应物共轭不饱和烯醇投料量的0.1％～10％(w/w)。2. 权利要求l所述的方法，所述酸是有机酸或无机酸。3. 权利要求l所述的方法，所述酸是有机酸。4. 权利要求3所述的方法，所述酸是草酸。5. 权利要求1所述的方法，所述共轭不饱和烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小舟，
申请(专利权)人：重庆华邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]