吡嗪衍生物、使用方法以及其制备方法技术

本发明专利技术的很多方面涉及可在体内被检测出并可用于许多种医疗操作（例如肾功能监测）中的吡嗪衍生物。所述吡嗪衍生物可被设计为具有亲水性和／或具有刚性官能度，从而在提供肾功能监测所需要的药物代谢动力学性能时可进行快速肾清除。本发明专利技术还涉及在肾功能监测中使用非放射性的外源性试剂（例如所述吡嗪衍生物）的方法。还提供了所述吡嗪衍生物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡嗪衍生物，例如那些能于可见光语和/或近红外光镨 中吸收和/或发射光谱能量的吡溱衍生物。此外，本专利技术还涉及在肾功 能监测中使用非放射性的外源性试剂(例如前面提及的吡溱衍生物)的 方法。还提供了吡溱衍生物的制备方法。
技术介绍
目前，在临床中通过肾小球滤过率(GFR)持续监测肾功能的能力 为一种未被满足的医学需求。[1-5]肾功能监测对于降低由于临床、生 理和病理条件所造成急性肾功能衰竭的风险是重要的。这对于垂危或严 重受伤的患者尤其重要，因为这些患者更易频繁地面临多器官功能衰竭 和死亡的风险。[6， 7]目前，评估肾功能的最常用方法为在24小时内以较短时间间隔测 量血清肌酸酐。[8，9]由于其浓度受年龄、水合状态、肾灌注、肌肉质 量、饮食以及很多其它的人体测量和临床变量影响，这些结果通常会令 人错误判断。[10]使用外源性标记物对肾排泄率进行的精确、实时测量可代表目前实 践的显著改善。还需要提供一种较少使用基于年龄、肌肉质量、血压等 的主观解释的方法。诸如胰岛素、碘酞酸盐、51Cr-EDTA、 Gd-DTPA和 mTc-DTPA的外源性标记物可用于测量GFR。 [11-13]其它标记物例如1231 和1251标记的邻碘马尿酸盐或，cMAG3可用于评价肾小管分泌过程。[14] 不幸的是，这些标记物和方法具有例如使用放射性和/或电离辐射的缺 点。这些局限性使得它们不能用于许多医疗用途(例如实时、临床肾功 能监测)。
技术实现思路
在本专利技术的很多方面中，涉及可在体内被检测出并可用于许多种医 疗操作(medical procedure)(例如肾功能监测)中的吡噪衍生物。4不受具体理论的限制，此处所述吡溱衍生物可被设计为具有亲水性和/ 或具有刚性官能度，从而在提供肾功能监测所需要的药物代谢动力学性 能时可进行快速肾清除。本专利技术的第一方面涉及各自具有一个吡溱环的吡嗪衍生物。吡嗪环 的碳上具有一个结合到其上的取代基，该取代基包括一个选自脲、酰胺、 磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它们的任意组合的基团。在该吡溱衍生物中，上述基团中至少一个(occurrence)与吡嗪环中结合了该取代基的 碳间隔至少两个原子。例如，该取代基可包括直接结合到碳上的上述基 团之一 ，只要该取代基还具有至少 一个与吡溱环中结合了该取代基的碳 间隔至少两个原子的上述基团。对于本专利技术第一方面的吡嗪衍生物，至少一个所述基团可与吡嗪环 中结合了该取代基的碳通过其它合适的原子间隔体(atom spacing)分 隔。例如，在一些实施方案中，至少一个上述基团与吡溱环中结合了该 取代基的碳间隔至少三个原子。在其它实施方案中，至少一个上述基团 与吡秦环中结合了该取代基的碳间隔至少四个原子。在另外 一 些其它实 施方案中，至少一个上述基团与吡噪环中与结合了该取代基的碳间隔至 少五个原子。在再一些其它实施方案中，至少一个上述基团与吡嗪环中 与结合了该取代基的碳间隔至少六个原子。本专利技术第一方面的吡嗪衍生物的另一些实施方案中，上述基团中的 每个可与吡溱环中结合了取代基的碳间隔至少两个原子。换句话说，在 这些实施方案中，脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它们的任意 组合中没有任何部分处于(该吡嗪环的)结合了取代基的两个碳原子之 间。在一些实施方案中，每个所述基团可与吡溱环中结合了该取代基的 碳间隔至少三个、至少四个、至少五个或甚至至少六个原子。在第一方面的一些实施方案中，吡嗪环中四个碳各自都具有结合到 其上的一个取代基。在所述实施方案中，四个取代基中任意一个的每个 上述基团都可与吡溱环中结合了该取代基的碳间隔至少两个原子。在其 它实施方案中，四个取代基中任意一个的每个上述基团都可与吡溱环中 结合了该取代基的碳间隔至少三个、至少四个、至少五个或甚至至少六 个原子。在本专利技术第一方面的吡嗪衍生物的另一些实施方案中，吡嗪环中第5一碳具有结合到其上的第一取代基，该取代基包括一个选自脲、酰胺、 磺酰胺、疏脲、氨基曱酸酯和它们的任意组合的第一基团。此外，吡溱 环中第二碳具有结合到其上的第二取代基，该取代基包括一个选自脲、 酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯和它们的任意组合的第二基团。在所 述实施方案中，第一基团与吡溱环中第一碳间隔至少两个原子，并且第 二基团与吡嗪环中第二碳间隔至少两个原子。第一基团可与第二基团相 同或不同。例如，在第一基团与第二基团相同的情况下，第一基团和第 二基团可各自为酰胺。作为另一实例，第一基团和第二基团可各自为脲。 在一些实施方案中，结合到吡溱环中第一碳的第一取代基可与第二取代 基相同或不同。第一碳和第二碳可位于吡溱环上的任何合适的位置。例如，在一些 实施方案中，吡溱环中第一碳位于吡溱环中第二碳的对位。在其它实施 方案中，吡嗪环中第一碳位于吡嗪环中第二碳的间位。在具有结合到第 一碳的第 一取代基和结合到第二碳的第二取代基 的实施方案中，第一和第二取代基除了各自包括至少一个上述基团(例 如脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯和/或它们的任意组合)以夕卜， 还可包括许多其它任意合适基团。例如，在一些实施方案中，第一和第二取代基中的至少一个可包括至少一个聚乙二醇(PEG)单元(例如多 个PEG单元)。顺便提及，此处PEG单元是指CH2CH20单元。在一 些实施方案中，第一和第二取代基各自包括至少一个PEG单元。例如， 在一些实施方案中，第一取代基可包括多个PEG单元，并且第二取代基 可包括多个PEG单元。本专利技术的第二方面涉及吡嗪衍生物，所述各衍生物都包括一个含第 一碳、第二碳、第三碳和第四碳的吡嗪环。第一碳具有结合到其上的第 一取代基，第二碳具有结合到其上的第二取代基，第三碳具有结合到其 上的第三取代基，并且第四碳具有结合到其上的第四取代基。第一、第 二、第三和第四取代基各自都包括一个选自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、 氨基曱酸酯和它们的任意组合的基团。关于本专利技术的第二方面，给定取代基的结构可与该吡嗪衍生物的一 个或多个其它取代基相同或不同。例如，在一些实施方案中，第一和第 二取代基相同，第三和第四取代基相同但不同于第一和第二取代基。在6所述实施方案中，第一和第二碳可位于彼此的对位(这意味着第三和第 四碳也将位于彼此的对位)，或者第一和第二碳可位于彼此的间位(这 意味着第三和第四碳也将位于彼此的间位)。在第二方面的吡溱衍生物的一些实施方案中，第一和第二取代基各 自包括一个酰胺。例如，在一些实施方案中，第一、第二、第三和第四 取代基各自都包括一个酰胺。第二方面的吡溱衍生物的一些实施方案可包括具有至少一个PEG 单元的第一、第二、第三和第四取代基中的至少二者。例如，在一些实 施方案中，第一和第二取代基各自包括至少一个PEG单元。作为另一实 例，第一、第二、第三和第四取代基各自都可包括至少一个PEG单元。还有本专利技术的第三方面涉及吡溱衍生物，所述各衍生物都具有 一个 吡溱环。吡嚷环的一个碳具有一个结合到其上的取代基，该取代基包括 一个脲基团。此外，该脲基团与吡溱环中结合了该取代基的碳间隔至少 两个原子。因此，至少在理论上，该取代基可包括直接结合到该吡溱环 中碳的一个脲，只要该取代基还包括至少另外一个脲，该脲与吡漆环中 结合了该取代基的碳间隔至少两个原子。作为另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，包括：　一个含第一碳、第二碳、第三碳和第四碳的吡嗪环，　其中第一碳具有结合到其上的第一取代基，第二碳具有结合到其上的第二取代基，第三碳具有结合到其上的第三取代基，第四碳具有结合到其上的第四取代基，并且　其中第一 、第二、第三和第四取代基各自都包括一个选自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基甲酸酯和它们的任意组合的基团。

【技术特征摘要】
US 2008-7-11 61/080,207;US 2008-7-21 61/082,2961.一种化合物，包括一个含第一碳、第二碳、第三碳和第四碳的吡嗪环，其中第一碳具有结合到其上的第一取代基，第二碳具有结合到其上的第二取代基，第三碳具有结合到其上的第三取代基，第四碳具有结合到其上的第四取代基，并且其中第一、第二、第三和第四取代基各自都包括一个选自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基甲酸酯和它们的任意组合的基团。2. 权利要求l的化合物，其中所述第一和第二取代基相同，所述 第三和第四取代基相同但不同于所述第 一和第二取代基。3. 权利要求2的化合物，其中所述第一和第二碳位于彼此的对位， 并且所述第三和第四碳位于彼此的对位。4. 权利要求2的化合物，其中所述第一和第二碳位于彼此的间位， 并且所述第三和第四碳位于彼此的间位。...

【专利技术属性】
技术研发人员：RB多肖，J弗雷斯科斯，WL纽曼，AR波里蒂，R拉加哥普兰，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]