含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物及其制备方法，以及该化合物在制备治疗微生物感染性疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种含有嘧啶的噁唑烷酮化合物，或其 旋光异构体，药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及含有它们的药物组合物， 制备方法及应用。
技术介绍
近几十年来，抗菌药物的滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升。在临床上， 细胞的耐药性逐年增加，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林 金葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡葡球菌和耐万古霉素肠球菌等； 一些非致病菌成 为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展， 导致了治疗上的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上的需要，临床上急需具 有新型作用机制的抗菌药物。 .噁唑烷酮类抗菌药物是一类结构全新的化学全合成抗菌药物，该类药物作用于蛋白质合成的早期阶段，与其它抗菌药很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道的DuP721为先导化合物，美国普强公司成功研制开发了第一个噁唑烷酮类抗菌剂——利奈唑酮(Linezolid)，用于治疗耐青霉素、大环内酯类和其他抗菌药物的革兰氏阳性菌感染，该药物已于2000年4月在美国批准上市。<formula>formula see original document page 4</formula>但由于该药物已经应用很长时间，逐渐产生了一些耐药菌，使其疗效降低，因此寻找新的药物是必要的。
技术实现思路
本专利技术经过研究，找到了一种通式I的噁唑烷酮类化合物，并发现其与现有 技术相比具有良好的抗耐药菌活性。本专利技术的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，也包括其药学上可接受的盐 和/或溶剂化物。 其中R,和R2相同或不同，分别独立地选自氢、Crdo烷基、C3-C7环垸基、C2-C10烯基和C2-Cu)炔基，或R,和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与I^和R2连接的氮原子外，可以含有l-4个选自 N、 O和S的杂原子，除了Ri和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括l 或2个碳碳双键或叁键。本专利技术优选的化合物中&和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C,-Cu)烷 基、C3-C7环烷基，或R,和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-l-哌嗪基、l-哌啶基、l-吡咯烷基、2, 4-三氮唑-l-基、l-咪唑基、2-甲基-l-咪唑基和1//-四氮唑-1—基。本专利技术更优选的化合物中R,和R2相同或不同，分别独立地选自氢、d-C6 烷基，或R,和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-l-哌嗪基、 l-哌啶基、l-吡咯垸基。本专利技术特别优选的化合物其中A和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-l-哌嗪基、l-哌啶基、l-吡咯烷基。本专利技术最优选的化合物为AK[(55)-3-氟-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氧代-l,3-噁唑 烷-5-基]甲基]乙酰胺。按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术的通式I化合物可以与酸生成 其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，下列酸是特别优选的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀 酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。5本专利技术最优选的化合物的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。本专利技术还包括本专利技术化合物的溶剂化物，如乙醇，水等，其中，可含有不同 量的水，如一水合物、半水合物、 一个半水合物、二水合物或者三水合物。本专利技术还包括本专利技术化合物的前药。依据本专利技术，前药是通式I化合物的 衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理 条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术还包括本专利技术化合物的外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或 其混合物，它们具备本专利技术所述的有用性质。本专利技术通式I化合物含有手性中心 (噁唑烷酮环的C-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本专利技术涉 及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。除非另外指出，本专利技术所用的术语烷基是指直链或支链的烷基；环烷基 是指取代或未取代的环垸基；烯基是指直链或支链的烯基；炔基是指直链或 支链的炔基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子，其中 每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的， 一共含有 5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1,2, 4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、 吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、 喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子，其中每 个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含 有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡 咯垸基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。本专利技术还包括药物组合物，该组合物包括通式I化合物及它们药学上可接受 的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本专利技术的化合物可 以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。用于本专利技术药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口 服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色 素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、 稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、 皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。本专利技术还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物特别是细菌感染的药物中 的应用。该应用方法给以有效量的通式I化合物，可以将化合物在药物组合物中 对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。由于按照本专利技术的通式I的噁唑垸酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗 细菌活性，因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本专利技术的 化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或 易患有此病的病人治疗有效量的根据本专利技术的化合物。治疗微生物特别是细菌感染所需的本专利技术化合物的精确量将因受治疗者而 异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定 化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用 常规实验方法即可确定适当的有效量。化合物的给药量可以从约0.1 100mg/kg体重每天，优选1 50mg/kg体重/ 天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使 用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上 限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可 以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以 分为多剂量给药，例如每天2-4次。哺乳动物表示人或动物。活性成分，也就是根据本专利技术的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量 可以各不相同，依赖于特定应用、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物，　＊＊＊　Ⅰ　所述化合物还包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和／或溶剂化物，其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，分别独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基 、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基，　或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与和它们所连接的氮原子一起形成５－１０元杂环基或５－１０元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］连接的氮原子外，可以含有１－４个选 自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，除了Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括１或２个碳碳双键或叁键。

【技术特征摘要】
1、通式I的化合物，所述化合物还包括其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键。2、 权利要求l的通式I化合物，其中R,和R2相同或不同，分别独立地选自氢、 C广Cio烷基、C3-C7环烷基，或R,和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-l-哌嗪基、 l-哌啶基、l-吡咯烷基、2, 4-三氮唑-l-基、l-咪唑基、2-甲基-l-咪唑基和 1//-四氮唑-1-基。3、 权利要求2的通式I化合物，其中R,和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C广C6院基，或R！和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-l-哌嗪基、 l-哌啶基、l-吡咯烷基。4、 权利要求3的通式I化合物，其中R,和R2与和它们所连接的氮原子一起形 成4-吗啉基、4-甲基-l-哌嗪基、l-哌啶基、l-吡咯烷基。5、 权利要求3的通式I化合物，为^...

【专利技术属性】
技术研发人员：史秀兰，
申请(专利权)人：沈阳亿利奥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]