索法酮的晶型Ⅵ及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及索法酮（ｓｏｆａｌｃｏｎｅ）晶型ＶＩ及其制备方法，还涉及用本发明专利技术所得索法酮晶型ＶＩ制备的药物组合物及用途。该索法酮晶型ＶＩ以其粉末Ｘ－射线衍射图及红外光谱图表征。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮 (sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基_2_ 丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_ 丁烯基) 氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型VI及其制备方法、含有它的药物组 合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。
技术介绍
索法酮(sofalcone)，化学名为[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2- 丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。 化学结构 分子式C27H3。06 分子量450. 5 索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组 织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增 强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤 其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特 点。 该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pha rm. Bull. 1979， 27 (12): 2943 2953和文献U. S. 4085135，中国专利CN1733682A， CN101434533A中记载了索法酮的 制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡，慢性胃炎药物的用途，但均未涉及 索法酮的晶型。 索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度 高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供索法酮晶型VI。 本专利技术的另一个目的是提供索法酮晶型VI的制备方法。 本专利技术还有一个目的是提供索法酮晶型VI作为有效成分，以及含有一种或多种 药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方面 的应用。 现结合本专利技术目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 本专利技术的索法酮具有下述结构式<formula>formula see original document page 4</formula> 索法酮晶型VI具有以下特征 用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件CuKa，40KV， lOOmA，其图谱具有下列衍射角(29)，晶面间距(d值)和强度(％ ) ， 2 e的误差为0. 2。<table>table see original document page 4</column></row><table> 索法酮晶型VI，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰 3472cm—、2936cm—1、 1770cm—\ 1716cm—、 1454cm—\ 1421cm—\ 1247cm—、 1120cm—\ 950cm—\ 746cm—\ 692cm—、 用于制备索法酮晶型VI的索法酮，可由两种合成方法方便制得。 一种为文献Chem. Pharm. Bull. 1979， 27 (12) :2943 2953中报道的方法，反应路线如下:<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula> 还有一种是本专利技术人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下 合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱CH-NMR)、核磁共振碳谱(13C_NMR) 确证其化学结构(见附附图说明图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氖代试剂为 Cambridge Isotope Laboratories公司的DMS0_d6。高效液相色谱(HPLC)测得的最大单 一杂质为0. 235%。 但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单一杂质仍不低于0. 2%。 索法酮的晶型VI是在石油醚_四氢呋喃的混合液中结晶得到。混合液的使用量为索法酮质量的4 12倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选5 10倍。 四氢呋喃占混合液总体积的20 60 % ，其中优选30 50% 。 溶解时的温度为50°C 70°C。然后自然降温至室温，放置1 5小时，即得到索法酮的新晶型VI型。 具体操作过程为 取一定量的索法酮，加入石油醚-四氢呋喃混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却 至室温，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得索法酮晶型VI。 然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了特征。 热重分析显示索法酮晶型VI中不含结晶水和结晶溶剂。 该方法制得的晶型VI纯度高，单一杂质小于1%。(见附图3)，达到了美国食品药 品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。 本专利技术索法酮晶型vi药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本专利技术化 合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助 剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸 等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、 粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙 二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石 蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断 的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化 合物的量范围为组合物的0.5% 90% (重量)。另一优选的范围为0.5%-70%。 说明书附图 图1为索法酮核磁共振氢谱Ch-nmr)。 图2为索法酮核磁共振碳谱(13c_nmr)。 图3为索法酮晶型vi的hplc谱图。 图4为索法酮晶型vi的x-粉末衍射图。 图5为索法酮晶型vi的红外光谱图。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。 实施例1 称取索法酮20. Og，加入80mL石油醚-四氢呋喃混合液(体积比2 : 3)，加热至 5(TC，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5小时。析出固体，过滤，真空干燥 (真空度0. 07mPa 0. 08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。 实施例2 称取索法酮20. Og，加入160mL石油醚-四氢呋喃混合液(体积比3:2)，加热至 60°C ，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置3小时。析出固体，过滤，真空干燥 (真空度0. 07mPa 0. 08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。 实施例3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种索法酮（ｓｏｆａｌｃｏｎｅ）的晶型Ⅵ，其粉末Ｘ－射线衍射图谱具有如下的衍射角（２θ角）、晶面间距（ｄ值）和相对强度。所述２θ角的单位为度，误差为０．２。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
一种索法酮(sofalcone)的晶型VI，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度。所述2θ角的单位为度，误差为0.2。2. 根据权利要求l的索法酮(sofalcone)的晶型VI，其红外光谱显示的特征吸收如下3472cm—1 、 2936cm—1 、 1770cm—1 、 1716cm—1 、 1454cm—1 、 1421cm—1 、 1247cm—1 、 1120cm—1 、 950cm—1 、 746cm—\ 692cm—、3. —种索法酮(sofalcone)晶型VI的制备方法，其特征在于将索法酮在温热的石油 醚-四氢呋喃混合液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间，析出晶体。4. 一种如权利要求3所述的索法酮晶型VI的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘颖，刘冰妮，刘默，刘登科，周云松，王景阳，王平保，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]