异甘草素作为预防或治疗恶性肿瘤术后转移和复发的药物的应用制造技术

异甘草素作为预防或治疗恶性肿瘤术后转移和复发的药物的应用。本发明专利技术属医药技术领域。本发明专利技术公开了异甘草素作为预防或治疗恶性肿瘤术后转移和复发的药物的应用。已有研究表明，手术切除原发灶可促进肿瘤转移，目前对于切除原发灶后恶性肿瘤的复发和转移尚未有理想的治疗方法或药物。发明专利技术人经过试验，证明异甘草素对手术切除多种恶性肿瘤原发灶后的转移和复发均具有明显的抑制作用，根据这一作用，异甘草素可被应用于临床预防或治疗包括肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等各种恶性肿瘤手术切除原发灶后的复发和转移，具有安全性高、价格低廉、患者依从性好等明显优势。异甘草素的这一作用可能与其对肿瘤干细胞自我更新和增殖能力的抑制有关。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药
，具体涉及一种从甘草属植物中提取的异黄酮类化合物——异甘 草素的新用途，特别涉及其作为恶性肿瘤手术切除后预防或治疗肿瘤复发和转移的药物中的 应用。
技术介绍
癌症(Cancer)也称为恶性肿瘤(malignant tumours)或赘生物(neoplasms),是一类可 发生于机体各部位的约100多种疾病的总称。WHO将癌症定义为可迅速超过其正常边界生长 的不正常细胞，这些细胞能够侵袭毗邻IK常部位并播散到其它器官一一这一过程称作转移 (metastasis )，转移是癌症死亡的主要原因。癌症是世界人口死亡的首要因素之一。2005年全球死亡人数约5,800力，其中有760万 死于肿瘤。我国卫生部统计数据表明，2006年恶性肿瘤己成为我国城市和农村居民第一位死 亡原因。随着世界范围内人口老龄化的加剧，每年死于肿瘤的人数仍在继续增加，预计全球 2015年将有900万人死于肿瘤，到2030年将达1140万人，恶性肿瘤将成为影响全球人口最 主要的慢性疾病。尽管科学的发展日新月异，恶性肿瘤治疗的新方式和方法也层出不穷，但仍未改变大多 数恶性肿瘤患者(约90%)最终死于肿瘤这一现实。转移是恶性肿瘤患者预后不良乃至死亡 的最主要原因，肿瘤转移是一个极其复杂的病理过程。转移指恶性肿瘤细胞能够侵袭毗邻^ 常部位组织并向远处播散到其它器官，是多,-骤、多因素参与和调控的复杂过稃。现有研究 表明，与细胞间粘附性、细胞外基质降解和血管新生相关的多种因子参与了肿瘤转移过程。 目莉常规的手术、放分和化学治疗对于肿瘤转移均未有理想的治疗效果，这也正是目前全球 肿瘤患者死亡数量居高不下的主要原因。癌症治疗的目的在于彻底治愈肿瘤或延长患者生存期或改善患者生活质量。治疗手段主 要为手术切除、放疗或化疗。对于较早期未扩散或转移的癌灶，采用手术切除或放疗治疗清 除原发灶，无疑为消除可发生转移肿瘤细胞大本营的最佳方式，但对于发现时己发生远处转 移、处于晚期的肿瘤患者则不甚理想。遗憾的是，受现有诊断水平的影响，大部分患者在发 现患有恶性肿瘤时均己处于中晚期，已有远处转移发生，对于此类患者，目甜的治疗效果仍 然有限。廖美琳教授统计了 33年來上海地区肿癌发病情况，其中发现时己是111期的占30.4%， IV期的占47.5。/。，处于此期的患者5年总生存率不足10% (GLOBOCAN 2002， IARC， 20073年csco会议资料)。更糟糕的是，确诊为早期未转移的患者，并不一定真的未发生远处转移，只不过受目前技术条件限制，不能发现而已。这也是大多数肿瘤患者死于转移的最主要原因。手术治疗对于早期发现的未发生转移的恶性肿瘤患者算是最为合适的手段。为抑制肿瘤 转移，清除原发灶是必要的，只有这样才可以清除可转移细胞的大本营，但令人遗憾的是， 手术切除原发瘤的过程本身可促进肿瘤的转移，这种副作用源于与转移相关的几条通路间的 协同作用，包括肿瘤细胞由原发灶的脱离、新血管生成作用增强、生长因子的分泌和免疫抑制。早在上世纪50年代，即己发现手术应激可致荷瘤鼠的生存时间縮短，随后的研究又表明，手术应激 可增加大鼠异体结肠癌种植后的成瘤率。研究表 明，手术过程中由切除原发灶脱落下来的肿瘤细胞可在原位种植或通过血管发生远处转移， 导致肿瘤的复发和远处转移的发生;另一方面手术可致患者细胞介导免疫功能抑制，如 NK细胞活性下降，导致肿瘤可以逃避免疫监视，致使肿瘤转移发生;近来研究还发现，手 术创口的修复可致机体内多种生长因子水平升高，如结合肝素的类表皮生长因子(HB-GEF) 和血小板衍生生长因子(PDGF)，这些因子可缩短肿瘤的倍增时间，促进已有微转移灶的生 长;另外，手术过程或切除原发灶可促进血管新生因子(bFGF、 EGF等)表达水平 的升高、抗血管新生因子(如血管抑素和内皮抑素)表达水平降低，也导致新转移灶的形成和处于休眠状态转移灶的快速生长。 Xu等研究发现，将不同人源肿瘤细胞株移植到裸鼠皮下，生长至一定时间后切除皮下原发灶，继续饲养一定时间后，肺转移灶数目明显高于原发肿瘤灶未切除小鼠，表明切除原发灶可增强大多恶性肿瘤的转移潜能[徐冰，姚明，顾为望，等.人癌术后转移动物模型的建立及其生物学特性研究.南方医科大学学报.2007;27(7):1009-n.;i。以上研究表明，尽管手术切除作为早期恶性肿瘤最佳治疗选择，许多肿瘤根治切除后仍会发生转移， 一方面局限于目前的诊断手段，不能发现微转移灶，另一方面也在于手术切除原发灶促进了肿瘤转移及已有转移灶的生长，这也正是大多恶性肿瘤患者最终死于肿瘤的原因之一。目前恶性肿瘤切除后，除手术后采用几个周期常规化疗方式來防止肿瘤的复发或转移外，尚未有更合适的治疗药物或方法，而采用常规化疗可产生较为严重的不良反应， 一方面常规化疗药多为静脉给药制剂，难于长期用药，另一方面细胞毒类化疗药物可产生骨髓抑制、胃肠道反应等严重不良反应，导致患者免疫功能低下，反而有可能造成肿瘤的复发和转移。因此，开发一类具有预防恶性肿瘤术后复发或转移作用，无严重不良反应的药物，适于患者长期应用的恶性肿瘤术后的辅助治疗药物势在必行。早在20世纪50年代就有科学家通过肿瘤细胞自体移植实验发现肿瘤组织中极少数细胞能诱发新的肿瘤组织，由此科学家们提出了肿瘤干细胞的假设。早期研究通过软琼脂克隆形成以及动物体内成瘤实验发现白血病和一些实体肿瘤组织中都存在少量特殊细胞，在体外它们可以单独形成克隆，在体内它们能够形成肿瘤组织，而大部分肿瘤细胞不具备这种能力。更深入的研究表明这些细胞有着成体干细胞的表面标志和千细胞的特性，担当着肿瘤组织起始细胞功能，它们被称为肿瘤干细胞。目前己经在骨髓性白血症、恶性脑肿瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤中发现有干细胞存在。这些发现促成了人们重新认识癌变机理，从而提出了肿瘤干细胞癌变假说，该假说提出肿瘤的恶性表型是由肿瘤组织内一小群肿瘤干细胞维持的，肿瘤的转移和复发是肿瘤干细胞更新和增殖的结果，各种治疗手段的失败也是因这种治疗手段对肿瘤干细胞自我更新和增殖无效的结果。因此，寻找到对肿瘤干细胞自我更新和增殖有效的药物，对临床治疗肿瘤术后的复发和转移有重要意义。异甘草素(2，4,4-trihydroxychalcone， isoliquiritigenin)是从甘草属植物(Glycyrrhiza)分离、纯化的异黄酮类化合物，它可通过超临界二氧化碳萃取技术萃取、氯仿萃取等方法提取，再经大孔吸附树脂技术和柱层析技术分离纯化异甘草素(东北林业大学，异甘草素和甘草酸提取纯化工艺研究，2005)。中科院上海药物研究所植化研究室对异甘草素的化学结构和理化性质已有详细的叙述。(黄酮体化合物鉴定手册，北京:科学出版社,1981)。异甘草素的分子式为Cl5H1204，结构式如下异甘草素是甘草中的一种异黄酮化合物，它有着很强的药理活性，具有抑制肿瘤绅胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗病毒、抗自由基、松弛血管、抑制脂质过氧化等生物活性，其中抗肿瘤作用是近年来的研究热点。文献报道了[Yamazaki S, Morita T, Endo H， et al.Isoliquiritigenin suppresses pulmonary metast本文档来自技高网...

【技术保护点】
异甘草素作为制备预防或治疗手术切除肿瘤原发灶后肿瘤复发和转移的药物的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王振华，孙超，郭雷，刘军花，王婷，甘露，张娟，王祥飞，李忌，郑秋生，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：65[中国|新疆]