马蔺子甲素及其衍生物、类似物在制备化疗增敏剂中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种马蔺子甲素及其衍生物、类似物的制药用途，具体涉及马蔺子甲素、马蔺子乙素在制备化疗增敏剂中的用途。本发明专利技术开发了马蔺子甲素、马蔺子乙素新的医药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种马蔺子甲素及其衍生物、类似物的制药用途，具体涉及马蔺子甲素、马蔺子乙素在制备化疗增敏剂中的用途。
技术介绍
马蔺子素胶囊的主要成分为马蔺子甲素以及约10％的马蔺子乙素。在临床上，其主要被用作肿瘤放疗增敏剂，多用于食管癌和鼻咽癌的放射治疗中(樊瑞太，李国文等，河南肿瘤学杂志，1998，11(6)446-447；贾中耀，张秀芝等，中国肿瘤临床，1999，26(8)639-640)。也有文献报道，马蔺子素本身具有抑制肿瘤细胞生长并引起其凋亡的作用，如马蔺子甲素对体外培养的鼻咽癌CNE-2、SUNE-1和Fadu细胞具有杀伤作用，且可诱导Fadu细胞出现凋亡征象。我们在研究中也发现，马蔺子素对体外培养的食管癌、胃腺癌、结肠癌、前列腺癌和黑色素瘤细胞同样具有杀伤作用。化疗是“化学药物治疗”的简称。目前化疗的概念一般被理解为“肿瘤的化疗”，即使用抗肿瘤化学药物，采用某些措施和方案治疗肿瘤的方法。然而，常见的化疗药物如长春新碱、顺铂、甲氨喋呤、环磷酰胺等可产生注射局部疼痛、静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经病变等毒副作用；此外，由于化疗药物的毒性，化疗病人有时还会出现感染，出血等并发症。为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，选择不同的化疗增敏剂联合使用，已成为肿瘤化疗的重要手段之一。例如，临床上将顺铂与5-Fu、博来霉素或表鬼臼毒素等联合使用治疗食管癌。肿瘤化疗增敏剂是一类能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，减少化疗药物用量进而减低其毒性的药物。在中国专利申请CN 1362061A中，李德华等人公开了马蔺子甲素与环磷酰胺(CTX)联合使用能显著增强环磷酰胺对白血病、脑瘤、肺癌、宫颈癌细胞的杀伤作用。协同作用(Synergistic Effect)是指两个药物联合使用时所产生的疗效大于相同剂量时两药单独使用时的疗效。根据中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-ChaoChou，ChemotherapySynergism and Antagonism，Encyclopedia of Cancer，1996，Academic Press，Inc.)，两药联合使用时的作用效果可通过联合指数CI(Combination Index)进行判断CI=D1(Dx)1+D2(Dx)2+α×D1×D2(Dx)1×(Dx)2]]>其中，D1，D2分别为马蔺子甲素和乙素单独使用时，细胞增殖抑制率达到x％时的药物浓度；(Dx)1，(Dx)2为达到相同细胞增殖抑制率时混和物中马蔺子甲素和乙素的浓度。对相互独立的两种药物α＝0；而互不独立的药物α＝1当CI＜1时，为协同作用；CI＝1时，为相加作用；CI＞1时，为拮抗作用马蔺子素与其他化疗药物联合使用产生对其他肿瘤细胞的协同杀伤作用未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在寻找并开发马蔺子甲素及其衍生物、类似物的新医药用途。本专利技术涉及下列通式(I)所示的马蔺子甲素及其衍生物、类似物，特别是马蔺子甲素、马蔺子乙素及其可药用盐、前药在制备对肿瘤化疗药物具有增敏减毒作用的药物中的用途 其中，R1＝H2n+1或CnH2n-1，n＝2～20，它可为直链或支链；当R1＝CnH2n-1时，它可为环状饱和基团或含有双键的基团，其中双键可位于直链或支链中的任何可能位置，双键构型可为顺式或反式；R2为羟基或氢。其中，当R1代表 (马蔺子甲素)，且所述肿瘤为白血病、脑瘤、肺癌或宫颈癌时，所述化疗药物不是环磷酰胺。本专利技术还涉及一种治疗肿瘤的药盒，它包括选自通式(I)化合物中的一种化合物；至少一种化疗药物；以及用药说明。本专利技术的化合物的可药用盐包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷(TPIS，tromethane)和N-甲基-葡萄糖胺。本专利技术的化合物的前药包括含有该化合物的羧酸酯(可按本领域的常规方法用C1-4的醇浓缩制得)、含有该化合物的羟基酯(可按本领域的常规方法用C1-4的羧酸，C3-6的二羧酸或其酸酐，如马来酸酐，富马酸酐等浓缩制得)、含有该化合物的烯胺(可按本领域的常规方法用C1-4的醛或酮浓缩制得)或含有该化合物的缩醛或者缩酮(可按本领域的常规方法用氯甲基甲醚或氯甲基乙醚浓缩制得)等(Albert S.Kearney Advanced Drug Reviews.19(1996)229-234).。本专利技术人经研究发现，马蔺子甲素、马蔺子乙素和多种化疗药物联合用药可明显提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，减少化疗药物的用量，减低其毒性。本专利技术的马蔺子甲素(Irisquinone A，6-甲氧基-2-Δ10’-顺十七烯-1，4苯醌)和马蔺子乙素(Irisquinone B，6-甲氧基-2-十七烷基-1，4-苯醌)的化学结构式、分子式分别为 Irisquinone A，C24H38O3 Irisquinone B，C24H40O3本专利技术的马蔺子甲素、马蔺子乙素可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成份的马蔺子甲素、马蔺子乙素及药用载体。所述可药用载体为各种常用的药物辅料如填充剂(无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒、葡萄糖)、粘合剂(微晶纤维素)、崩解剂(交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联PVP)、润滑剂(硬酯酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂等。所述药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液等，非肠道给药制剂包括注射液。局部给药制剂包括如霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。所述药物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道、静脉等。本专利技术的马蔺子甲素和/或其药物组合物可用于多种肿瘤细胞的化疗增敏，这些肿瘤包括但不限于食管癌、肺癌、胃腺癌、结肠腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤和宫颈癌。所述化疗药物包括但不限于抗代谢药、转录抑制药物、有丝分裂抑制药物和干扰DNA复制药物。抗代谢药是一类模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，可对相关代谢物质产生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸、尤其是DNA的生物合成，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。抗代谢药为细胞周期特异性药物，主要作用于S期。此类药物包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、甲氨喋呤(methotrexate)等。转录抑制药物能嵌入DNA碱基对之间，与DNA形成复合体，影响RNA多聚酶的功能，阻断RNA特别是mRNA的合成，进而影响蛋白质合成，抑制肿瘤细胞的生长。属细胞周期非特异性药物。此类药物包括但不限于阿霉素(doxorubicin，adriamycin，ADM)、放线菌素(dactinomycin，DACT)、柔红霉素(daunorubicin，DNR)、普卡霉素(plicamycin；光辉霉素，mithramycin)等。有丝分裂抑制药物可与细胞纺锤丝微管蛋白结合，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐、前药在制备对肿瘤化疗药物具有增敏减毒作用的药物中的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］＝Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］或Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ－１］，ｎ＝２～２０，它可为直链或支链；当 Ｒ↓［１］＝Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ－１］时，它可为环状饱和基团或含有双键的基团，其中双键可位于直链或支链上的任何可能位置，双键构型可为顺式或反式；Ｒ↓［２］为羟基或氢；其特征在于，当Ｒ↓［１］代表＊＊＊、Ｒ↓［２］代表氢，且所 述肿瘤为白血病、脑瘤、肺癌或宫颈癌时，所述化疗药物不是环磷酰胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严孝强，崔玉敏，张维汉，左剑，
申请(专利权)人：和记黄埔医药企业有限公司，
类型：发明
国别省市：BS[巴哈马]