用抗组织因子抗体抑制肿瘤生长的方法技术

一种使用组织因子拮抗剂治疗特征是新血管形成的增殖性疾病的方法，所述疾病如癌症、类风湿性关节炎、牛皮癣或者增殖性视网膜病，或者黄斑变性。能够通过外在途径快速防止血液凝固的组织因子拮抗剂也能够抑制哺乳动物中肿瘤生长。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗组织因子抗体抑制肿瘤生长的方法专利技术背景专利
本专利技术涉及使用组织因子(TF)拮抗剂治疗癌症的方法，通过特异防止或抑制肿瘤细胞生长实现所述治疗。本专利技术更具体地涉及通过以有效抑制肿瘤生长的量使用TF拮抗剂治疗此类疾病的方法，所述TF拮抗剂如针对TF的抗体，包括对至少一种TF蛋白质或者其片段特异的所述抗体的特定部分或者变体。组织因子(IF)血液凝固包括反应的级联系列，其导致形成血纤蛋白。凝固级联由两个重叠的途径组成，这两个途径都是止血所需的。内在途径包含存在于循环血液中的蛋白质因子，而外在途径需要组织因子(TF)，其在应答血管损伤时在多种组织的细胞表面上表达(Davie等人，1991，Biochemistry 30：10363)。当暴露于血液时，TF发动激活步骤的潜在的爆炸性级联，其导致形成不可溶的血纤蛋白凝块。已经研究了作为抗凝血治疗靶的TF。TF是单链、263个氨基酸的膜糖蛋白，其作为因子VII和VIIa的受体起作用并且从而启动应答血管损伤的凝固级联的外在途径。TF是跨膜细胞表面受体，其作为因子VIIa的受体以及辅因子，在细胞表面上形成蛋白酶解活性TF:VIIa复合体(Ruf等人，(1992)J.Biol.Chem 267：6375-6381)。除了其在保持止血中的作用之外，过量TF已经与病理状况有关。具体而言，TF的合成和细胞表面表达与血管疾病(Wilcox等人，1989，Proc.Natl.Acad.Sci，86：2839)和革兰氏阴性脓毒性休克(Warr等人，1990，Blood 75：1481)有关。TF拮抗剂已知多种抗-TF抗体。例如，Carson等人，(1987，Blood 70：490-493)公开了产生单克隆抗体的杂交瘤，其通过用TF免疫小鼠制备，所述TF通过固定的因子VII上的亲和层析所纯化。Ruf等人，(1991，Thrombosis and Haemostasis 66：529)表征了针对人TF的鼠单克隆抗体的抗凝血潜力。靶向TF上FVII结合位点的单克隆抗体-->的能力取决于它们与FVII竞争结合TF和形成TF/VIIa复合体的能力，当TF接触血浆时快速形成TF/VIIa复合体。从而此类抗体是血浆中TF的相对低抑制剂。一种单克隆抗体TF8-5G9能够抑制TF/VIIa复合体，从而提供了血浆中立即抗凝血效果。该抗体公开在美国专利6,001,978、5,223,427和5,110,730。Ruf等人(上文)提出失活TF/VIIa复合体而不是防止其形成的机制可以提供体内中断凝固的策略。与其他能抑制因子VII和TF的结合的抗体相比，TF8-5G9对因子VII或VIIa与受体的结合仅显示出微妙和间接效果。TF8-5G9以纳摩尔结合常数结合TF的胞外结构域以阻断TF:F.VIIa:F.X三元起始复合体的形成(Huang等人，J.Mol.Biol.275：873-894 1998)。已经表明抗-TF单克隆抗体抑制多种物种中的TF活性(Morissey等人，1988，Thromb.Res.52：247-260)，并且已经表明中和抗-TF抗体可以防止脓毒症的狒狒模型中的死亡(Taylor等人，Circ.Shock，33：127(1991))，并减弱内毒素诱导兔中的DIC(Warr等人，(1990)Blood 75：1481)。WO96/40921公开了衍生自TF8-5G9抗体的CDR-移植的抗-TF抗体。在Presta等人，Thromb Haemost 85：379-389(2001)、EP1069185、WO01/70984和WO03/029295中公开了其他人源化或人抗-TF抗体。TF在癌中的角色在多种恶性肿瘤和分离的人肿瘤细胞系上也超表达组织因子，表明其在肿瘤生长和存活中的作用。TF不是由正常血管内衬的健康内皮细胞产生的，而是表达于肿瘤血管的这些细胞上。它似乎在正常和恶性成年组织中血管发生、新血管形成、正发育的动物和血管生成、从现有动脉长出新的毛细血管中均起作用。因此，抑制或者靶向TF可能是有用的抗肿瘤策略，其可通过抑制TF介导的细胞信号传导或者其他活性直接影响超表达TF的肿瘤细胞的生存。此外，该方法可以通过抑制表达TF的肿瘤内内皮细胞的生长或功能通过抗血管生成机制间接防止肿瘤生长。TF和血管生成血管生成是产生新的毛细血管的过程并且来源于内皮细胞的受激活的增殖。新血管形成受到密切调节，并且仅在胚胎发育、组织重-->塑、伤口愈合和黄体发育的周期循环期间发生(Folkman和Cotran，Relation of vascular proliferation to tumor growth，Int.Rev.Exp.Pathol.′16，207-248(1976))。现在大量证据表明肿瘤生长和癌发展需要血管生成和新血管形成、血管生长和延伸，以便为肿瘤组织提供营养物和氧，以带走废产物和作为肿瘤细胞转移到远处部位的管道(Folkman，等人，N Engl JMed 285：1181-1186，1971和Folkman，等人，N Engl J Med 333：1757-1763，1995)。然而，组织和肿瘤血管生成和新血管形成代表由细胞产生的因子的相互作用介导的复杂过程，所述因子包括TNFα、VEGF和组织因子。研究表明导致VEGF和TF上调的途径重叠(Chen J.等人(2001)Thromb.Haemost.86-334-5)，所述途径是新血管形成的起始中的两个主要成员。内皮细胞通常比身体中的其他类型的细胞增殖慢得多。然而，如果这些细胞的增殖速率不受调控，那么可以导致病理性血管生成。病理性血管生成与多种疾病有关。例如，心血管疾病，如血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形、动脉粥样硬化、粘连和水肿硬化；和眼科疾病，如角膜植入后新血管形成、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、血管生成性角膜病、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变性、晶状体后纤维组织增生和颗粒性结膜炎与血管生成有关。慢性炎症疾病如关节炎；皮肤病如牛皮癣、毛细血管扩张、脓性肉芽肿、脂溢性皮炎、静脉曲张性溃疡、痤疮、酒渣鼻(红斑痤疮或者红斑狼疮(erythematosa))、疣(瘊)、湿疹、血管瘤、淋巴管生成(lymphangiogenesis)也是依赖血管生成的。视力可以由于其中玻璃体液受到毛细血管血液浸润的多种眼病而受到损害或者丧失。糖尿病性视网膜病可以呈现两种形式之一：非增殖性或增殖性。增殖性视网膜病的特征是异常新的血管形成(新血管形成)，所述血管在玻璃体表面生长或者延伸到玻璃体腔。在晚期疾病中，可以发生新血管膜，从而导致牵引性视网膜脱离。新血管形成可以导致玻璃体出血。视力症状表现出变化。当存在玻璃体内出血时，可以突然发生严重的视力丧失。如果与严重视网膜缺血、广泛新血管形成或者广泛纤维组织形成相关，那么更需当心具有增殖性视网膜病的视力预后。黄斑变性同样呈现两种形式：干燥和湿润的。在渗-->出性黄斑变性(湿润形式)(其是较不常见的形式)中，形成脉络膜新血管形成的视网膜下(subretinal)网络，其通常与视网膜内出血、视网膜下流体、色素上皮脱离和色素沉着有关。最后，该复合体收缩并在后极留下明显升高的疤痕。年龄相关的黄斑变本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物中特征是血管形成组织增加的疾病的方法，所述哺乳动物需要此类治疗，所述方法包括以有效抑制所述哺乳动物中所述组织增加的量向所述哺乳动物施用组织因子拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-30 60/475,1741.治疗哺乳动物中特征是血管形成组织增加的疾病的方法，所述哺乳动物需要此类治疗，所述方法包括以有效抑制所述哺乳动物中所述组织增加的量向所述哺乳动物施用组织因子拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中所述疾病选自癌症、视网膜病、黄斑变性、类风湿性关节炎和牛皮癣。3.抑制有所述需要的哺乳动物中肿瘤生长的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效抑制所述哺乳动物中肿瘤生长的量的组织因子拮抗剂。4.权利要求3的方法，其中所述组织因子拮抗剂是组织因子单克隆抗体或者其片段。5.根据权利要求4的方法，其中所述抗体片段是Fab、Fab’或者F(ab’)2片段或者其衍生物。6.根据权利要求4的方法，其中所述抗体或者其片段防止在血浆中形成组织因子：因子VIIa：因子X复合体。7.根据权利要求4的方法，其中所述单克隆抗体或者片段与单克隆抗体TF8-5G9竞争结合人组织因子。8.根据权利要求4的方法，其中静脉内施用所述单克隆抗体。9.根据权利要求4的方法，其中以0.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM安德森，R塔瓦德罗斯，C恩戈，M纳卡达，
申请(专利权)人：森托科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]