单分散固体脂质颗粒组合物制造技术

包含分散在连续水相中的单分散脂质相的组合物，其中所述脂质相包含至少一种可结晶的脂质，至少一种活性成分和至少一种包括两条脂肪酸链和一条聚乙二醇链的稳定分散相的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单分散固体脂质颗粒组合物专利
本专利技术涉及包含活性成分的单分散固体脂质颗粒组合物。专利技术背景固体脂质颗粒组合物在制备给人类或动物给药一种或多种活性成分的递送系统或者用于制备疫苗中特别有用。特别地，所述给药采取如下给药途径，例如口服途径、静脉途径、皮下途径、肌内途径、鼻腔途径、肺途径、眼部途径和局部途径。根据选择的给药途径，特别是给药水溶性和弱水溶性活性成分存在一定的问题。因此，在口服途径中，保证良好的生物利用度是很重要的，即吸收的活性成分，也就是血流中存在的活性成分的百分比要足够，并且对于特定个体、对于不同剂型的摄取以及不同个体之间的生物利用度的改变应当令人满意。弱水溶性分子。为了经由口服途径吸收，活性成分必须首先溶解或分散在消化分泌液中，然后穿过肠上皮。将活性成分溶解或分散在水性介质中的方法是已知的，例如掺入自乳化系统、胶束或脂质体中。然而，就获得的悬浮液中的物质在储存时和在消化分泌液中不够稳定方面，这些产物不完全令人满意。固体脂质颗粒的混悬液使得溶解或分散活性成分成为可能。特别地，当以小滴形式热分散，然后冷却和固化时，这些物质可包裹已经预先在熔融的脂质中溶解或分散的活性成分。这些方法的简易性使得它成为做为毫微粒的聚合物共沉淀系统的重要竞争者。近来，已经研发了固体脂质毫微粒混悬液，也称为“SLNs”(固体脂质毫微粒)。这种类型的系统具有以下优点：(i)能够在不含溶-->剂的条件下制备；(ii)可生物降解，(iii)不包含有毒的合成残余物(SLNs可由批准的药用赋形剂制备)和(iv)在聚结方面是稳定的。在存在表面活性剂下SLNs是稳定的。然而，当分散相在一定浓度之外，即，很少的重量百分比(2至5％)时，不能保证在贮存和在制备过程中混悬液的胶体稳定性。而对于较高的浓度，则很难避免颗粒的聚集。因此，文献EP 0 605 497描述了包含活性成分的脂质颗粒的水相混悬液。然而，根据所述文献获得的颗粒不是单分散的。现在，在口服给药中，固体脂质颗粒的颗粒分布均匀性是非常重要的参数，因为颗粒粒径决定：(i)活性成分的释放速率，(ii)与胃肠道粘膜的相互作用(给予小颗粒大的发展空间，和因此导致的生物粘附性)，(iii)被消化酶、脂肪酶的降解，其是表面现象，和(iv)颗粒穿过肠上皮的通道。微囊法的预期效果为：(i)活性成分的溶解和/或分散的改善，(ii)抗被消化酶和/或肠代谢酶例如CYP3A4(尤其是对于天然来源的活性物质)降解的保护作用，(iii)共递送P-糖蛋白抑制剂的可能性，(iv)当适宜时，在活性成分是刺激剂情况下对胃肠道粘膜的保护作用，和(v)当颗粒的组成提高了脂蛋白生成时，淋巴运输的增加。在Westensen等人的文献US 5 785 976和US 5 885 486中描述了固体脂质颗粒混悬液。在Westensen的文献US 6 197 349中描述了通过过度冷却熔化物(PSM)和其混悬物的颗粒来递送弱水溶性活性物质的系统。这些颗粒除了包含活性成分外，仅包含降低它们熔点的添加剂，也可以再加上稳定剂，特别是两性分子稳定剂。因而，它们不包含脂质本身。在Westensen的文献US6 207 178中描述了各向异性形式的结晶性脂质颗粒的混悬液。主要用于制备这些可结晶乳剂的方法为：高压均化或充分混合，任选地超声粉碎、加热、然后冷却。在这两种情况下，获得的颗粒都具有明显小于1微米的直径。-->水溶性分子。口服给药后水溶性分子的低生物利用度与它们低扩散进入肠上皮的生物膜有关。微囊法的预期效果为：(i)在胃肠道吸收窗之前停留时间的延长(与小颗粒的生物粘附性相关)，(ii)抗被消化酶和/或肠代谢酶例如CYP3A4(尤其是对于天然来源的活性物质例如肽、蛋白和核苷酸)降解的保护作用，(iii)共递送P-糖蛋白抑制剂的可能性，(iv)靠近肠细胞粘膜的活性分子的局部浓度的增加，其促进了扩散，和(v)当适宜时，在活性成分是刺激剂的情况下，对胃肠道粘膜的保护作用，和(vi)当颗粒的组成提高了脂蛋白生成时，淋巴运输的增加。制备用于亲水性分子的SLNs的方法的限制存在于它们与油中亲水性分子的低溶解性相关的弱包裹性。为了增加电荷含量(在颗粒中活性成分的质量百分比)，通过将活性成分溶解在水相中和首先制备水包油包水性复乳剂来包裹活性分子是可能的。Garcia-Fuentes等人的文章，Colloids and SurfacesB：Biointerfaces，27(2002)，159-168描述了通过复乳化制备用于口服施用蛋白质的脂质颗粒。然而，试验设计中使用了三棕榈精(甘油三酯)和卵磷脂(磷脂)的二氯甲烷溶液。因此，其不是不含有溶剂的方法。而且，通过超声粉碎乳化导致标准的颗粒粒径范围限制在0.15-0.5μm。最后，为了赋予其在消化分泌液中更好的稳定性所使用的表面制剂为PEG硬脂酸酯。然而，上述颗粒在5％重量以上浓度贮存时，易表现出大量且快速的聚集。在鼻腔给药途径中，微囊法的预期效果为：(i)在鼻粘膜之前停留时间的延长(与小颗粒的生物粘附性相关)，(ii)抗被酶降解的保护作用，(iii)靠近鼻粘膜的活性分子局部浓度的增加，其增加了扩散。在鼻腔给药中，固体脂质颗粒的颗粒分布均匀性是非常重要的参数，因为颗粒粒径决定：(i)活性成分的释放速率，(ii)与鼻粘膜的相互作用(给予小颗粒大的发展空间，和因此导致的生物粘附性)，-->(iii)生物降解，和(iv)颗粒穿过鼻粘膜的通道。然而，相对于其它途径，尤其是相对于口服途径，导致生物利用度和效果的结果最好的粒径范围可偏移。在肺部给药途径中，给药颗粒的颗粒分布也很重要。为了到达肺泡，活性分子必须包裹在具有特定的空气动力学特性的固体颗粒中。在已有的知识条件下，已知粒径分布集中在3-5μm可获得最佳递送。已提出许多方法用于制备颗粒具有约3-5μm的窄粒径分布的粉末：雾化、在非溶剂中沉淀、使用超临界二氧化碳的技术。这种技术提供了用于制备这种颗粒的另一种选择。在皮下给药情形中，可制备脂质微粒，作为另一种聚合物微球的选择。在Journal of Controlled Release 73(2001)339-350，Reithemeier等人的文章中，肽经由复乳剂方法包入三棕榈精颗粒中。然而，在这种情况下，也使用了有机溶剂。在皮下给药情形中，固体脂质颗粒的颗粒分布均匀性是非常重要的参数，因为颗粒粒径决定：(i)活性成分的释放速率，(ii)颗粒的降解速率和它们在皮肤下的停留时间，和(iii)它们与免疫系统(巨噬细胞)的相互作用。这些限制实质上与肌内给药是相同的。在静脉内给药途径中，为了在血流中与循环相一致，颗粒粒径必须小于1微米。最后，在疫苗制剂中，颗粒粒径分布必须与抗原(抗原呈递细胞)的预期目标相适应，作为给药途径和免疫活性细胞的可接近性的函数。
技术实现思路
因而，本专利技术的目的是提供一种制备包含至少一种活性成分的单分散固体脂质颗粒的方法，其不存在现有技术的缺陷，特别适用于前述的给药途径。本专利技术的另一目的是用于实施该方法的组合物。最后，本专利技术的目的是这些组合物制备活性成分递送系统的用途。因此，根据本专利技术，提供一种包含分散在连续水相中的单分散脂-->质相的组合物，其中脂质相包括至少一种可结晶的脂质，至少一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含分散在连续水相中的单分散脂质相的组合物，其中所述脂质相包含至少一种可结晶的脂质，至少一种活性成分和至少一种包括两条脂肪酸链和一条聚乙二醇链的稳定分散相的化合物。2.权利要求1所述的组合物，其中内部水相分散在分散的脂质相中。3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述分散的脂质相有0.3至10微米的平均粒径。4.权利要求1至3中任一项所述的组合物，包含0.01％至30％重量的脂质相。5.权利要求1至4中任一项所述的组合物，包含0.001％至30％重量的用于稳定所述分散相的化合物。6.权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述聚乙二醇链包含25至1000的乙二醇单元。7.权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述连续水相也包含0.001％至10％重量的增稠剂。8.权利要求7所述的组合物，其中所述增稠剂是藻酸盐。9.权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述可结晶的脂质选自天然或合成的脂肪酸单、二或三甘油酯、天然蜡或合成蜡、蜡醇及其酯、脂肪醇及其酯和醚、脂肪酸及其酯、脂肪酸甘油酯和氢化的植物油或动物油，单独使用或混合使用。10.权利要求9所述的组合物，其中所述可结晶的脂质为C12-C18单、二或三甘油酯。11.权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述连续水相包含冷冻保护剂。12.权利要求11所述的组合物，其中所述冷冻保护剂为多元醇或盐。13.权利要求1至12中任一项的组合物，其中所述脂质相包含至-->少两种活性成分。14.权利要求1至13中任一项的组合物，其中所述脂质相包含至少一种水溶性活性成分。15.权利要求1至14中任一项的组合物，其中所述脂质相包含至少一种弱水溶性活性成分。16.权利要求1至15中任一项的组合物，其中所述脂质相包含至少一种水溶性活性成分和至少一种弱水溶性活性成分。17.权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分选自药用活性成分、兽用活性成分、植物保护活性成分、化妆用活性成分和农产品活性成分。18.权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述活性成分是清洁剂、营养物、抗原或疫苗。19.权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述水溶性药用活性成分选自抗生素、降血脂药、抗高血压药、抗病毒剂、β阻滞剂、支气管扩张药、细胞抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·罗耶尔，J·比贝特，D·巴兹勒，
申请(专利权)人：埃法尔姆公司，
类型：发明
国别省市：