本发明专利技术涉及如下式１１所示的化合物１８，１９－去二甲基－３－双（甲硫基）甲烯基－１４－甲氧基松香烷－８，１１，１３－三烯－４－酮及其中间体。本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物在制备雷酚内酯甲醚中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-取代-4-酮-14-甲氧基松香烷类化合物、其制备方法和在医药领 域中的用途，具体涉及18， 19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷_8， 11，13-三烯-4-酮(式11所示化合物)、其制备方法以及其在制备雷酚内酯甲醚中的用途。
技术介绍
雷酚内酯甲醚(式l所示化合物)是从雷公藤属植物中分离出的二萜化合物，也是合成雷公藤内酯醇(Triptolide)(式12所示化合物)的重要中间体。人们往往从雷公藤属植物中提取雷酚内酯(又称山海棠素，Hypolide)(式13所述化合物)，通过甲醚化为雷酚内酯甲醚后来半合成雷公藤内酯醇，以解决雷公藤内酯醇资源不足的问题。然而雷酚内酯的自然资源也十分有限，因此必须从合成的手段来解决这一问题。 国外已有许多文献报道了雷公藤内酯醇的全合成，他们利用各种原料采取不同路 线都合成到了雷酚内酯甲醚这一重要的中间体，但大多数路线难以兼顾便宜易得的原料和 适合于工业化生产这两个优点。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供如下式11所示的化合物18， 19-去二甲基-3-双(甲硫 基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-4-酮 本专利技术的另一个目的是提供上述18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯 基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-4-酮的制备方法。 本专利技术的还一 目的是提供上述18， 19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲 氧基松香烷_8， 11， 13-三烯-4-酮的用途。 本专利技术的又一 目的是提供上述制备方法涉及的中间体。6本专利技术涉及的式11所示化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤 a、将式2所示化合物中的羧基进行甲酯化保护，得到式3所示化合物(7(8)， 13 (14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯) <formula>formula see original document page 7</formula> 所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六环、四氢呋喃、二 氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或匿S0等，优选为丙酮； b、将式3所示化合物中的八13'14双键进行双羟化得到式4所示化合物(1313，14 13 - 二羟基松香烷_7 (8)-烯-18-羧酸甲酯)<formula>formula see original document page 7</formula> 所述的双羟化所采用的试剂包括高锰酸钾(KMn04)、四氧化锇(0s04) 、二水合锇酸 钾(K20s04. 0120)2)、四氧化钌(Ru04)、苯甲酸银-碘复合试剂(PhC02Ag， 12)或AD-mixP试 剂(其含有(DHQD)2-PHAL、 K20s02(0H)4、 K3Fe(CN)6、 K2C03四种物质)等，优选为四氧化锇 (Os04)、二水合锇酸钾(K20s04. 0120)2)、四氧化钌(Ru04)或AD-mixP试剂； 所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六环、四氢呋喃、二 氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF、匿SO或叔丁醇等；优选丙酮、 叔丁醇、四氢呋喃或吡啶； c、将式4所示化合物中的C14 13 -羟基氧化得到式5所示化合物(13 P -羟基松香烷-7 (8)-烯-14-酮-18-羧酸甲酯)<formula>formula see original document page 7</formula> 所述的氧化所使用的氧化剂包括二水合重铬酸钠(Na2Cr207 2H20)、重铬酸钾 (K2Cr207)、三氧化铬(Cr03)、重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、四氧化钌(Ru04) 、二 苯联硒-叔丁基过氧化氢复合试剂、铬酸二叔丁酯(t-Bu)^rO》、双氧水01202)、三氧化铬二吡啶盐(Collins试剂)或二甲基亚砜-三氧化硫吡啶复合试剂等，优选为重铬酸吡啶 盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、二苯联硒-叔丁基过氧化氢复合试剂、三氧化铬二吡啶盐 (Collins试剂)或二甲基亚砜-三氧化硫妣啶复合试剂；最优选为二甲基亚砜-三氧化硫 吡啶复合试剂； 所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六环、四氢呋喃、二 氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或匿SO等，优选为DMS0、二氯 甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、苯或甲苯； d、在酸的作用下将式5所示化合物的1313-羟基脱水同时AU-烯重排至C环得式6所示化合物(14-羟基松香烷_8， 11， 13-三烯-18-羧酸甲酯) 所述的酸包括硫酸(H2S04)、氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼乙醚(BF3. Et20) 、二氯化钴 (CoCl》、三氯化铈(CeCl》、对甲苯磺酸(TsOH)、氯化铝(A1C13)或氯化铁(FeCl3)等，优选 为硫酸0^04)、三氯化铈(CeCg、对甲苯磺酸(Ts0H)、氯化铝(A1C13)或氯化铁(FeCl3); 所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六环、四氢呋喃、二 氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或匿S0等，优选为DMS0、二氯 甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯； e、在碱的作用下，将式6所示化合物中的C14-酚羟基进行甲醚保护得到式7所示化合物(14-甲氧基松香烷-8，ll，13-三烯-18-羧酸甲酯) 所用的碱可以为咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH等，优选为碳酸钾、三乙胺、 妣啶、腿或KH ; 所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或匿S0等，优选DMF、乙腈、四氢呋喃、妣啶、二氯甲烷或丙酮。 f 、将式7所示化合物中的C18-酯基进行水解得到式8所示化合物(14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-18-羧酸) 所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、 苯、乙酸乙酯、DMF、 DMSO、甲醇或乙二醇等，优选为甲醇、DMF、乙腈、四氢呋喃、妣啶、二氯甲烷、丙酮或乙二醇； g、将式8所示化合物中的C18-羧基与草酰氯反应得到酰氯中间体，直接与1-羟 基-2 (1H)-吡啶硫酮钠盐反应重排得到硫醚中间体后，加入氧化剂氧化硫醚成亚砜后加热 消除得到环外烯式9所示化合物(18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19) ，8， 11， 13-四烯) 所用的氧化剂包括双氧水(H202)、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过硫酸氢钾(KHS05)、 高锰酸钾(KMnO》、三氧化铬(CrO》、次氯酸钠(NaC10)、过氧乙酸(CH3C03H)、过氧三氟乙酸 (CF^03H)、过氧化苯二甲酸镁盐(匪PP)、二甲基双环氧乙烷、次氯酸叔丁基盐(t-BuOCl)、 次氯酸钙(Ca (0C1) 2) 、 二氧化锰(Mn02) 、 N-氧代-N-甲基吗啉(NMO) 、 Oxone、溴酸钠 (NaBr03)、 N-氧代-2，2，6，6本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式１１所示化合物１８，１９－去二甲基－３－双（甲硫基）甲烯基－１４－甲氧基松香烷－８，１１，１３－三烯－４－酮： ＊＊＊式１１。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李援朝，周兵，冯慧瑾，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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