本发明专利技术属于医药技术领域，具体公布了通式Ｉ所示的４－氰基二芳基嘧啶类衍生物（ＣＮ－ＤＡＰＹｓ）及其制备方法和用途。本方明化合物还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗ＨＩＶ－１病毒活性，而且对临床常见突变病毒株显示出较好的抑制作用。因此，含有一个或多个此类化合物的组合物可用于制备治疗艾滋病等相关药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，具体涉及一种4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方 法和用途。
技术介绍
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)所导至文的流行 性传染病。 逆转录酶(Reverse transcriptase, RT)在HIV从mRNA逆转录成DNA的过程中起 了决定性作用，因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。 在现有的抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等 优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶 抑制剂有四种奈维拉平(Nevir即ine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)， Etravirine (TMC-125)，另夕卜a -APA089439、 HBY097, TMC278等正在进行临床研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍 生物。 本专利技术另一 目的在于提出上述化合物的制备方法。 本专利技术再一 目的是提出上述化合物的应用。 二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是近几年来发现的一类具有较高抗HIV活性的 NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发展了一系列具有较好前景的化合物。本专利技术采用计 算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-1 RT的作用方式及构效关系，以此 指导进一步的结构改造。在嘧啶环4-位的a位引入氰基取代，以期加强抑制剂和周围氨基 酸残基Tyrl88，Tyrl81之间的ji ji堆积作用；同时在嘧啶环的C5-位，C6-位引入取代 基，以加强和氰基的协同作用，干扰氨基酸残基Asp的催化作用；设计合成了一系列氰基二 芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示大部分化合物具有 较强的抗HIV-1病毒作用，较高的选择性指数，而且部分化合物显示了一定的抗HIV-2R0D 毒株作用。 本专利技术根据计算机辅助药物分子设计的分析结果，设计并合成了一系列全新结构的4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物。 本专利技术提供的上述化合物具有如下的结构通式<formula>formula see original document page 5</formula> 其中，R1和R2分别选自氢，羟基，卤素，被取代的C卜4烷基，被取代的C2—6烯基，被取 代的C2—6炔基，(V6烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NH(OH)-，或_N(R4)p-。 R3选自氢，羟基，卤素，被氰基或_C( = O)R5取代的(V6烷基，C3—7环烷基，被一个 或多个卤原子或氰基取代的C2—6烯基，被一个或多个卤原子或氰基取代的C2—6炔基，C卜6烷 氧基，(V6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，_NR5-，多卣代甲基，多卣代甲氧基，多卣代甲硫 基，-S ( = 0) PR5， -NH-S ( = 0) PR5， -C ( = 0) R5， -NHC ( = 0) H， _C ( = 0) NHNH2， -NHC ( = 0) R5， 或-C( = NH)R5。 Ar选自芳基，取代芳基，萘基，取代萘基，蒽基，取代蒽基，菲基，取代菲基，吡咯基， 取代吡咯基，吡唑基，取代吡唑基，咪唑基，取代咪唑基，三唑基，取代三唑基，四唑基，取代 四唑基，苯并咪唑基，取代苯并咪唑基，苯并三唑基，取代苯并三唑基，呋喃基，取代呋喃基，恶唑基，取代恶唑基，异恶唑基，取代异恶唑基，苯并恶唑基，取代苯并恶唑基，噻吩基，取代 噻吩基，噻唑基，取代噻唑基，苯并噻唑基，取代苯并噻唑基，妣啶基，取代妣啶基，喹啉基， 取代喹啉基，异喹啉基，取代异喹啉基，吖啶基，取代吖啶基，哒嗪基，取代哒嗪基，嘧啶基， 取代嘧啶基，吡嗪基，取代吡嗪基，三嗪基，嘌呤基，取代嘌呤基，其它五元或六元芳杂环基， 苯并五元或苯并六元芳杂环基，取代苯并五元或取代苯并六元芳杂环基，(V6烷氧羰基，芳 氧羰基，或取代芳氧羰基。 X选自-NR4-，-NH-NH-，-N = N-，-O-，-C( = 0)-，4烷二基，-CH(OH)-，_S_，_S(= 0) p-， -X「(V4烷二基-或-C卜4烷二基-X「，或-CH (CN)-。X丄为-NR4-， -NH-NH-， _N = N_， _0_， _C ( = 0) -， -CH (OH) -， _S ( = 0) p-。 W选自氢，芳基，甲酰基，(Ve烷基羰基，(V6烷基，(Ve烷氧羰基，被甲酰基、C卜6烷 基羰基、(V6烷氧羰基或C卜6烷基羰氧基取代的C卜6烷基，被(V6烷氧羰基取代的C卜6烷氧基 或C卜e烷氧羰基。R5为C卜4烷基，氨基，单一或二 (C卜4烷基)氨基或多卤代C卜4烷基。 m为0-5的整数，n为0-6的整数。 P为l或2。 该类化合物的制备方法如下 在惰性气体保护下，以4-氯嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯乙腈在碱(氨 基锂(钠)，氢化钠，正丁基锂，二异丁基胺基锂，叔丁醇钾)作用下反应获得本专利技术产物，其 反应通式如下所示 Ar5 其中 具体操作步骤如下在惰性气体的保护下，将取代芳基乙腈加入到干燥非质子溶 剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-氯嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入碱(氨基锂(钠)，氢 化钠，正丁基锂，二异丁基胺基锂，或叔丁醇钾)，于20-35°C ，搅拌反应24 36h。 TLC显示 反应结束后，反应液倾倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥。减压蒸除溶剂，得到粗品。乙酸乙 酯重结晶得纯品。其中 (1)4-氯嘧啶衍生物与取代芳基乙腈的摩尔比是1 : 1. 1 1 : 1.5。碱(氨基锂 (钠)，氢化钠，正丁基锂，二异丁基胺基锂，叔丁醇钾)过量，约为取代芳基乙腈的1. 8-2. 3倍左右。 (2)所用溶剂为四氢呋喃(THF) ，2-甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚(MTBE)。 lmmol 4-氯嘧啶衍生物需加入溶剂5 8mL。 (3)惰性气体为氮气、氩气或氦气等。 本类化合物类可做成盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，拧檬酸盐，富马酸盐，或苹果酸盐 以及药学上可以接受的前体药物和衍生物进行使用。 本专利技术的化合物是一种合成简单的全新抗HIV病毒试剂，可以作为抗HIV的药物 候选物。细胞水平的生物活性测试表明 (1)该类化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出 纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数。(2)在所合成的化合物中，部分化合物显示出较好的抗HIV-2病毒作用。 本专利技术化合物结构新颖，具有较好的抗HIV生物活性，细胞毒性较小；化合物制备 方法简单，可以进一步开发为抗AIDS药物；本类化合物还具有潜在的抗丙肝病毒的活性， 有关这方面的研究在进行中。具体实施例方式通过下述实施实例将有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的内容。 实施例1 :4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物的合成 在惰性气体保护下，将苯乙腈(2.4mmo1)加入到20mL无水非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４－氰基二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于具有如下结构式： ＊＊＊ Ⅰ 其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别选自氢，羟基，卤素，被取代的Ｃ↓［１－４］烷基，被取代的Ｃ↓［２－６］烯基，被取代的Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，氰基，硝基，氨基，－ＮＨ（ＯＨ）－，或－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［ｐ］－； Ｒ↑［３］选自氢，羟基，卤素，氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［５］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ↓［２－６］烯基，被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，－ＮＲ↑［５］－，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［５］，－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［５］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［５］，－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ↓［２］，－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［５］，或－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ↑［５］； Ａｒ选自芳基，取代芳基，萘基，取代萘基，蒽基，取代蒽基，菲基，取代菲基，吡咯基，取代吡咯基，吡唑基，取代吡唑基，咪唑基，取代咪唑基，三唑基，取代三唑基，四唑基，取代四唑基，苯并咪唑基，取代苯并咪唑基，苯并三唑基，取代苯并三唑基，呋喃基，取代呋喃基，恶唑基，取代恶唑基，异恶唑基，取代异恶唑基，苯并恶唑基，取代苯并恶唑基，噻吩基，取代噻吩基，噻唑基，取代噻唑基，苯并噻唑基，取代苯并噻唑基，吡啶基，取代吡啶基，喹啉基，取代喹啉基，异喹啉基，取代异喹啉基，吖啶基，取代吖啶基，哒嗪基，取代哒嗪基，嘧啶基，取代嘧啶基，吡嗪基，取代吡嗪基，三嗪基，嘌呤基，取代嘌呤基，其它五元或六元芳杂环基，苯并五元或苯并六元芳杂环基，取代苯并五元或取代苯并六元芳杂环基，Ｃ１－６烷氧羰基，芳氧羰基，或取代芳氧羰基； Ｘ选自－ＮＲ↑［４］－，－ＮＨ－ＮＨ－，－Ｎ＝Ｎ－，－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，Ｃ↓［１－４］烷二基，－ＣＨ（ＯＨ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］－，－Ｘ↓［１］－Ｃ↓［１－４］烷二基－或－Ｃ↓［１－４］烷二基－Ｘ↓［１］－，或－ＣＨ（ＣＮ）－； Ｘ↓［１］为－ＮＲ↑［４］－，－ＮＨ－ＮＨ－，－Ｎ＝Ｎ－，－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＣＨ（ＯＨ）－，或－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］－； Ｒ↑［４］选自氢，芳基，甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，被甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，曾兆森，梁永宏，冯筱晴，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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