生长激素促分泌剂的制备方法和中间体技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物的制备方法，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｐｔ如说明书中定义，此类化合物是用于合成某些生长激素促分泌剂的中间体。本发明专利技术还涉及所述生长激素促分泌剂的制备方法。本发明专利技术也涉及其中Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｒ↑［２］为２，２，２－三氟甲基并且Ｐｔ为Ｂｏｃ的式Ⅰ化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Process for preparing growth hormone promoting secretion agent and intermediate

* * * the present invention relates to a preparation method of a compound of formula I, where R = 1, R = 2 and Pt as defined in the specification, this compound is used for the synthesis of some growth hormone secretion intermediate agent. The invention also relates to a method for the preparation of the growth hormone promoting secretion agent. The invention also relates to the R = 1 H, R = 2 for 2, 2, three and Pt 2 - trifluoromethyl compounds of formula I Boc.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I化合物的制备方法 其中R1、R2和Pt定义如下，可将此类化合物用于制备下式II所示的某些生长激素促分泌剂。本专利技术还涉及所述生长激素促分泌剂的制备方法。其中R1和R2定义如下的式II化合物是有效的生长激素促分泌剂。这些化合物及其制剂业已公开在美国临时专利申请60/050,764中。 本专利技术涉及式VII的化合物， 其中Pt是氨基保护基。一个优选的式VII化合物是其中Pt为Boc的化合物。本专利技术还涉及一种制备式III化合物的方法(称作方法A) 其中Pt为氨基保护基；R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；各个情况中的A1独立地选自(C5-C7)环烯基，苯基，部分饱和、全饱和或全不饱和的任选含有1-4个杂原子的4-8元环，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮；和，由部分饱和、全不饱和或全饱和的任选含有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元环与任选含有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全饱和或全不饱和的5或6元环稠和而成的双环体系。各个情况中的A1独立地任选在其一个环上，或若A1为双环体系时任选在其两个环上，被至多3个取代基任选取代，各个取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，条件是若A1被亚甲二氧基任选地取代，其只可被一个亚甲二氧基取代；其中X11为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；定义X11中所述的任选取代的(C1-C6)烷基是指独立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)烷酰氧基或1-3个(C1-C6)烷氧基任选取代；X12是氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12任选地被1-3个独立选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；各个情况中的X6独立地为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任选取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中定义X6时所述的任选取代的(C1-C6)烷基以及任选取代的(C3-C7)环烷基是被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任选独立地单-或双-取代；或当一个原子上带有两个X6并且两个X6独立地为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基可任选地与该两个X6所连的原子结合在一起形成4-至9-元环，该环任选地含有氧、硫或NX7作为环的成员；各个情况中的r独立地为1、2或3；该方法包括，在约0℃-约80℃的温度下，将式IV化合物与预先形成的异氰酸酯或与羰基等价物(carbonyl equivalent)和R2NH2在反应惰性溶剂中反应约1小时-约72小时 其中R3为(C1-C4)烷基并且Pt定义如上，其中R2定义如上。一个优选的方法A(称作方法B)包括，其中R2为氢、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基；R2定义中所述的烷基和环烷基可被1、2或3个氟任选地取代，并且Pt是叔-丁氧基羰基，的制备方法。一个优选的方法B(称作方法C)包括，将其中所述的式IV化合物与选自碳酰二咪唑、光气、三光气和双光气的羰基等价物反应。一个优选的方法C(称作方法D)包括，其中所述羰基等价物是碳酰二咪唑并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷。一个优选的方法D(称作方法E)包括，其中R2是甲基、乙基或2，2，2，-三氟乙基的制备方法。一个较优选的方法E是其中R2是甲基的制备方法。另一个较优选的方法E是其中R2是乙基的制备方法。又一个较优选的方法E是其中R2是2，2，2-三氟乙基的制备方法。本专利技术还涉及一个式I化合物的制备方法(称作方法F)， 其中R1是-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)1-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中，R1定义中所述的烷基和环烷基可任选地被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟取代；Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q为1、2、3或4；t为0、1、2或3；R1定义中所述的(CH2)q和(CH2)t独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基，1、2或3个氟、1或2个(C1-C4)烷基任选地取代；和R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R1定义中所述的烷基和环烷基任选地被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅶ的化合物，＊＊＊ Ⅶ其中Ｐｔ为氨基保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CKF楚，DA格里菲茨，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]