【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备磷酸西他列汀侧链即3-. 嗪盐酸盐的新路线。氟甲基_[1，2，4]三唑[4,3-a]哌
技术介绍
3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3_a]哌嗪盐酸盐，是美国默克公司开发的新药磷酸 西他列汀的重要中间体。磷酸西他列汀是于2006年获美国FDA批准上市的用于治疗II型 糖尿病的新药。当人体血糖水平升高时，磷酸西他列汀能够通过有效抑制二肽基肽酶-4 (DPP-4) 从而达到促进两种肠促胰岛素——胰高血糖素样多肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP)激活胰岛细胞的G蛋白偶联受体从而促进胰岛素的释放，而胰岛素则能够降低血糖。 相对于现有降糖药物而言，磷酸西他列汀不会产生低血糖。而且对血脂及血压也有好处，可 能抑制食欲及减轻体重，尤其是对胰岛素B细胞可能有保护作用，因此是一种比较好的降 血糖药。W02004103276公开了以甘氨酸甲酯(与2_(N-叔丁氧羰基)氨基乙醛经还原胺化 得N-(N-叔丁氧羰基)乙基甘氨酸甲酯，然后用苄氧羰酰氯(Cbz-Cl)保护仲氨基，继而在 酸性条件下脱叔丁氧羰基得N-苄基-N-乙基甘氨酸，在三甲基铝作用下环合、氢解脱Cbz 保护基后再用叔丁氧羰基保护仲氨基得2-硫酮-4- (N-叔丁氧羰基)-哌嗪，再与三甲基氧 鐺四氟硼酸反应得相应的甲氧基亚胺化合物，与胼作用，再与酸酐或酰氯作用，进一步在甲 氧基乙醇中热环合得3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]-4-(N-叔丁氧羰基)哌嗪，在酸 性条件下(如盐酸二噁烷溶液)脱保护得3-三氟甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌嗪。但该 路线较长，且用到了较...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
一种结构如式(1)所示的3 三氟甲基 [1，2，4]三唑[4，3 a]哌嗪盐酸盐的制备方法，包括如下步骤a)用硫化试剂使结构如式(2)所示的2 哌嗪酮硫化得到结构如式(4)所示的2 哌嗪硫酮；所述的硫代试剂为五硫化二磷或者结构如式(3)所示的Lawesson试剂；b)使式(5)所示的三氟乙酸肼和2 哌嗪硫酮通过Pellizzari反应环合、加入盐酸成盐，即得到目标产物3 三氟甲基 [1，2，4]三唑[4，3 a]哌嗪盐酸盐；式1 式2 式3式4 式5。FDA0000027572010000011.tif,FDA0000027572010000012.tif2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤a)中，所述硫化反应以下列 一种或任意几种溶剂的混合物作为反应溶剂四氢呋喃、乙腈、1，4_ 二氧杂环己烷。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应步骤a)的反应温度为15 60°C。4.根据权...
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