一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用技术

目前生物素中间体光学活性内酯的不对称合成方法，酰亚胺的两个羰基由于具有不同的化学环境而被不对称的还原，在产生目标产物的同时，会不可避免的产生少量的另一非对映异构体，影响产品生物素的含量。本发明专利技术提供了一种新的生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用，酰亚胺单酯化物的制备步骤如下：先将酰亚胺、催化剂４－二甲氨基吡啶和缚酸剂加入反应器中，接着加入溶剂，在２０－４０℃下滴加烷基酰氯，反应完全后得到白色固体状的目标产物。本发明专利技术通过对酰亚胺的羟基进行简单酯化修饰，使其不对称还原的选择性更好，还原产物酯化胺醇可以不经分离提纯直接进行水解得到光学纯度合格的光学活性内酯，总收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物体中间体领域，具体地说是一种新的生物素中间体酰亚胺单酯化 物及其制备方法与应用。
技术介绍
(+)_生物素(biotin，l)又称维生素H或辅酶R，化学名为(3aS，4S，6aR)-六 氢-2-氧代-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，广布于动物及植 物组织，已从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育所 必需的物质。自1944年Merck公司首次合成d-生物素后，现已有40多种生物素的化学全合成 法。起始原料有L-半胱氨酸、L-半氨酸、富马酸、d-葡萄糖、d-阿拉伯糖、庚二酸等，其中 最为经典的是Roche公司的Goldberg-Sterbach工艺，首次实现生物素的工业化生产，现在 工业化的工艺大部分来自于该工艺的改进。该路线的一个关键中间体是光活性内酯(2A)， 其与硫代乙酸钾，在DMF中反应，能保持构型，并以较高收率得到光活性硫代内酯(3)。利用 光活性硫代内酯，可以经几步反应直接合成d-生物素，合成路线如下

【技术保护点】

【技术特征摘要】
一种生物素中间体酰亚胺单酯化物，其化学名为(3aS，6aR) 1，3 二苄基 5 [(1S，2S) (+) 苏式 1’ 烷酰氧基甲基 2’ 对硝基苯基 2’ 羟基 乙基] 六氢 1H 吡咯并[3，4 d]咪唑 2，4，6 三酮，结构式如下，其中R为甲基或乙基。FDA0000027499400000011.tif2.权利要求1所述酰亚胺单酯化物的制备方法，包括如下步骤先将酰亚胺、催化剂 4_ 二甲氨基吡啶和缚酸剂加入反应器中，接着加入溶剂，在20-40°C下滴加烷基酰氯，待薄 层色谱检测反应完全后，水洗，分层，回收溶剂，重结晶精制得到白色固体状的目标产物，所 述酰亚胺的结构式如下3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的烷基酰氯为乙酰氯或丙酰氯， 其用量与酰亚胺用量的摩尔比为0.9-1. 2 1 ；所述的4-二甲氨基吡啶用量与酰亚胺用量 的摩尔比为0. 02-0. 05 1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，其 用量与酰亚胺用量的摩尔比为1.0-1.3 1。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为芳烃、烷烃、醚类或商 代烷烃，其体积用量与酰亚胺重量用量的比为3-6 1 ；重结晶所用的重结晶剂为醇类。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈润溥，蒋定强，黄忠印，宋小华，郭冬初，劳学军，吴春雷，吴毅斌，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33