包衣片剂组合物及其制法制造技术

本发明专利技术提供一种包衣片剂组合物，其包含例如ＰＰＡＲ／双重拮抗剂贝利格利泰或姆瑞格利泰的药剂。此包衣片剂包括含有一种或多种填充剂、一种或多种粘结剂、一种或多种崩解剂及其它常规赋形剂的片剂核，及在片剂核上的包衣层，该包衣层可包括一层或多层，其中至少一层是由药剂及一种或多种包衣聚合物形成，所述包衣聚合物优选羟丙基甲基纤维素类聚合物。本发明专利技术也提供经由喷雾－干燥涂布技术形成包衣片剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包衣片剂组合物，其包括包衣有药剂例如PPARα/γ拮抗剂的片剂核，还涉及所述包衣片剂组合物的制备方法。
技术介绍
具有下列结构的PPARα/γ双重拮抗剂(通常称为贝利格利泰(peliglitazar))公开于美国专利No.6,414,002中，其可以降低葡萄糖及脂质水平，且因此可用于治疗第II型糖尿病及血脂障碍(dyslipidemia)，已经发现此化合物经由如下所示的下列反应发生碱催化降解及酸催化降解。 化合物A的碱催化降解 化合物A的酸催化降解 为了避免碱催化降解，已经建议将柠檬酸加入含PPARα/γ双重拮抗剂的胶囊组合物中。但是，发现添加柠檬酸无法完全避免形成碱催化的降解物。而且，也有酸催化的降解物。即使在25℃/60％相对湿度的一般储存条件下，降解水平也是无法接受的。只能经由冷藏胶囊来防止胶囊组合物的降解物的形成。为了防止与胶囊组合物相关的分解问题，将片剂配制成干燥或潮湿粒化组合物，没有添加任何pH改性剂例如柠檬酸。发现干燥或潮湿粒化组合物显现优于胶囊组合物的稳定性，且潮湿颗粒片剂显示优于干燥颗粒片剂的稳定性。即使没有柠檬酸，干燥颗粒片剂持续显现存在酸催化的降解物。潮湿颗粒片剂在30℃/60％相对湿度下显现令人满意的稳定性，但是在40℃/75％相对湿度(开放)及50℃条件的加速条件下，效力(potency)损失伴随着降解程度的大幅增加。据此，看出明显需要包含以下药剂的稳定的药物组合物，所述药剂发生碱催化降解及酸催化降解。具有下列结构的PPARα/γ双重拮抗剂姆瑞格利泰(muraglitazar)也公开于美国专利No.6,414,002中。
技术实现思路
根据本专利技术，提供一种包衣片剂，其可包括发生碱催化降解和/或酸催化降解的药剂，但是该药剂在30℃及60％相对湿度的正常储存条件下异常稳定。本专利技术的包衣片剂包括片剂核及包衣在片剂核上的至少一个包衣层，该包衣层是由药剂及至少一种包衣聚合物形成。该药剂优选是美国专利No.6,414,002涵盖或公开的化合物，包括以下PPARα/γ双重拮抗剂(也称为化合物A或贝利格利泰) 及以下PPARα/γ双重拮抗剂(也称为化合物B或姆瑞格利泰)。 在优选实施方式中，本专利技术的包衣片剂包括a)片剂核，其由一种或多种膨胀剂或填充剂、任选的一种或多种粘结剂、任选的一种或多种崩解剂及任选的一种或多种压片润滑剂(tableting lubricant)及任选的一种或多种药剂形成，及b)至少一个包衣层，其包括一种或多种药剂及包衣聚合物，所述包衣聚合物优选是羟丙基甲基纤维素类聚合物，该包衣层优选通过喷雾涂布在片剂核上而施加至片剂核上。该片剂核可以不含药剂或可包含可以与包衣层中的药剂组合使用的任何药剂。在包衣层中的药剂也可以在片剂核中使用，但是这不是优选的。在本专利技术的更优选的实施方式中，第二包衣层包衣在最初的包衣层(含有药剂)上且用作保护层。除了不含药剂以外，第二包衣层的组成优选类似于最初的包衣层。但是，第二包衣层也可以由其它包衣聚合物形成。该包衣层优选经由喷雾涂布技术施加。已经发现，与使用常规干式粒化或湿式粒化技术生产的常规片剂相比，本专利技术的包衣片剂有优异的化学稳定性。与使用常规片剂制造方法有五至六个单元操作比较，喷雾包衣方法只涉及一个与药剂有关的单元操作。当药剂需要特殊处理时这一点特别重要，且因此全部单元操作必须在密封区域(containment area)中进行。而且，较少的单元操作将减少周期时间。当使用需要特殊处理的药剂时，即使是在使用常规方法生产含此药剂的片剂时，必须包衣此片剂以保护医护人员避免接触此药剂。还必须包衣此片剂，以防止光解降解(photolytic degradation)或者防止药剂在湿气存在时发生水解。通过使用其它药剂片剂作为片剂核(而不是安慰剂片剂核(tablet placebocore))并将含有所述药剂与包衣聚合物的喷雾包衣层施加至所述的其它药剂片剂，喷雾包衣方法也将有利于制备所述药剂与另一种药剂的组合物。本专利技术的包衣片剂可以使用盘式包衣机或流体床包衣机。此外，根据本专利技术，提供一种用于制备本专利技术的包衣片剂的方法，该方法包括以下步骤提供片剂核并使用至少一种包衣层组合物包衣此片剂核，并干燥此包衣的片剂而形成本专利技术的包衣片剂。该包衣层组合物包括药剂及至少一种包衣聚合物及包衣溶剂。在本专利技术方法的优选实施方式中，该包衣层组合物是以包衣聚合物的悬浮液的形式施加的。第二包衣层是以悬浮液施加在干燥的第一包衣层上面，第二包衣层不需要含药剂(虽然如果需要时也可以)，且可以由第一包衣层的其他成份形成。在制备本专利技术的包衣片剂时，制备药剂及包衣聚合物在水中的包衣悬浮液。可以使用的其它包衣溶剂包括乙醇、甲醇及异丙醇，优选水。片剂核(其优选不含药剂，药剂存在于包衣层中)是用药剂与包衣聚合物的上述悬浮液包衣。将如此包衣的片剂干燥，以制备本专利技术的包衣片剂。当本专利技术的包衣片剂包括一个外部保护层时，如同制备最初的包衣悬浮液的情况一样，制备包衣悬浮液，但是不使用药剂。然后如同针对最初包衣的描述，将包衣悬浮液涂布在先前包衣的片剂上，在其上形成保护性包衣层。本专利技术的包衣片剂可以治疗哺乳动物例如人、狗及猫的第II型糖尿病及血脂障碍。具体实施例方式在本专利技术的包衣片剂使用的片剂核包括常规的药物赋形剂，从而形成药学上可接受的固体片剂核，还包括任选的药剂，该片剂核的形式可以是片、珠、小珠(beadlet)或丸粒，上述所有形式总称为片剂核。本专利技术的包衣片剂包含药剂，优选美国专利No.6,414,002公开的PPARα/γ双重拮抗剂，例如化合物A及化合物B，其量是最终片剂的约0.1％至约70％重量，优选约0.25％至约25％重量，或约0.1至约200毫克，优选约0.1至约50毫克，更优选约0.1至约25毫克。在本专利技术的包衣片剂使用的片剂核优选含有a)至少一种膨胀剂或填充剂； b)优选但任选地，至少一种粘结剂；c)优选但任选地，至少一种崩解剂；d)优选但任选地，至少一种润滑剂；及e)任选地，至少一种药剂；其中a)膨胀剂或填充剂的存在量为约1至约95％重量，优选为约10至约85％重量；b)粘结剂的任选存在量为约0至约20％重量，优选为约1至约10％重量；c)崩解剂的任选存在量为约0至约20％重量，优选为约0.25至约15％重量；d)润滑剂的任选存在量为约0至约5％重量，优选为约0.2至约2％重量；e)任选的药剂以治疗量存在，该量取决于药剂的性质和/或如内科医生案头参考资料(Physician’s Desk Reference)所公开的。较宜膨胀剂是微晶纤维素和/或乳糖单水合物；崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)；且润滑剂是硬脂酸镁。存在于本专利技术的包衣片剂中的片剂核可以经由多种方法及赋形剂的添加顺序制备。这些组合物的用途不限于特定剂型或生产方法。片剂核可以经由湿法粒化、干法粒化、直接共混或任何其它药学上可接受的方法生产。根据本专利技术，提供一种用于制备用在本专利技术的包衣片剂中的片剂核的优选方法，其包括以下步骤共混一种或多种赋形剂例如膨胀剂、崩解剂及润滑剂，并将共混物压制成片剂。优选将润滑剂添加至共混物中从而便于片剂压制。膨胀剂或填充剂在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包衣片剂，其包括片剂核及包衣在其上的至少一个包衣层，该包衣层包含药剂及至少一种包衣聚合物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪维亚肯特S德塞，李丹平，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]