吡仑帕奈包衣片剂药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及吡仑帕奈包衣片剂药物组合物。具体涉及呈片剂形式的药物组合物，包括：吡仑帕奈、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。其中，赋形剂选自：乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、磷酸氢钙等；崩解剂选自：琼脂、柠檬酸钙、糊精、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等；粘合剂选自：聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。还涉及该组合物的制法和用途。本发明专利技术药物组合物具有如说明书所述优异性质。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药
，涉及一种治疗精神疾病的药剂制备方法，特别是涉及一种制备治疗癫痫病的包含吡仑帕奈的片剂的方法，更特别的是涉及一种制备具有优异药剂学性能的吡仑帕奈包衣片剂药物组合物的方法。吡仑帕奈已在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否有继发性全身性癫痫发作，此外，吡仑帕奈已在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作。
技术介绍
癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。癫痫这种常见的精神疾病，可发生于各个年龄段。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，涉及一系列过度兴奋的神经系统疾病。谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(AMPAR)，它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体(mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联，这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。吡仑帕奈(Perampanel)是一种非竞争性的α-氨基3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸型谷氨酸(AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物，已在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否有继发性全身性癫痫发作，此外，吡仑帕奈还在临床上成功的用于12岁以上癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作。由日本卫材(Eisai)研发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Fycompa。该批准令主要基于3项关键的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的3期临床试验数据，共纳入1480例部分发作患者。这些伴有或无继发性全身发作的部分发作患者的发作频率显著减少。吡仑帕奈是一种广受欢迎的抗癫痫药物，因为通过其他治疗方法，有很多的部分性发作患者不能得到有效控制。目前的一线抗癫痫药物通过抑制突触后谷氨酸AMPA受体发挥作用，而目前认为突触后谷氨酸AMPA受体参与了癫痫发作。吡仑帕奈是高度选择性和非竞争性的AMPA型谷氨酸盐受体拮抗剂。3项临床试验结果显示，与服用安慰剂的患者相比，服用吡仑帕奈的患者可更好地控制癫痫发作。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物。吡仑帕奈，Perampanel，化学名：3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮，英文化学名：2-(2-oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzonitrile，其CAS号：380917-97-5，分子式：C23H15N3O，分子量：349.4，其化学结构式为：目前临床有使用吡仑帕奈的3/4水合物，即C23H15N3O·3/4H2O。吡仑帕奈是白色至灰白色粉末，易溶于N-甲基吡咯烷酮，溶于乙腈和丙酮，略溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯，极微溶于辛醇和乙醚，不溶于庚烷和水。吡仑帕奈由日本卫才公司开发，用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否有继发性全身性癫痫发作；以及用于12岁以上癫痫患者的原发性全身性强直阵挛发作。吡仑帕奈已于2012年在美国上市，一种商品名为FYCOMPA的片剂。通常，吡仑帕奈FYCOMPA片的推荐剂量为每天一次2mg，于睡前服用。可以以间隔一周的时间增加剂量，增加量为每天2mg。在未使用酶诱导的AEDs的情况下，推荐维持剂量为每天8mg至12mg。已有诸多文献报道了与吡仑帕奈有关的制剂技术。例如，CN104644592A(中国专利申请号201310602300.2，汉康)公开了吡仑帕奈片药物组合物的制备方法，据信该制剂形式能够被安全地施用于患者，并且不仅可改善吡仑帕奈的稳定性而且改善通过胃肠道的吸收性。具体而言，该专利技术涉及包含无定形吡仑帕奈和倍他环糊精的药物组合物的制备方法，其通过将吡仑帕奈和倍他环糊精在碱性条件下研磨，干燥，粉碎，获得100-200目的细粉，与适宜辅料混合，制成颗粒，压片，包衣，即得。据信该专利技术的吡仑帕奈组合物不但能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度；而且能有效治疗癫痫的发作，而且口服方便，掩蔽不良味道，崩解快，吸收快，携带方便。CN105640900A(中国专利申请号201410627566.7，汉康)公开了涉及一种吡仑帕奈药物组合物及其制备方法，选取特定比例的辅料预胶化淀粉和甘露醇，即预胶化淀粉与甘露醇的重量比在1.6-3.5之间，据信该专利技术所提供的片剂药物组合物能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度，并且提供了具有良好稳定性的制剂。CN105287411A(中国专利申请号201510604754.2，美吉斯)公开了一种吡仑帕奈分散片及其制备方法，吡仑帕奈分散片包含以下重量百分比的组分：吡仑帕奈1-15％，填充剂20-90％，崩解剂10-80％，润滑剂及助流剂1-10％，粘合剂1-10％，矫味剂0-10％，采用湿法制粒工艺。其中，吡仑帕奈原料药需经过微粉化，D90应小于50μm，优选D90小于10μm，控制吡仑帕奈的粒径据信能显著提高吡仑帕奈分散片的溶出度。该分散片在临床上主要用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者。该分散片具有质量稳定，有利于药物溶出吸收，起效快。据信该吡仑帕奈分散片服用方便，可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服。CN104706604A(中国专利申请号201310692519.6，星昊)公开了一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法，该吡仑帕奈冻干口崩片包括：骨架支撑剂1～20重量份，粘合剂1～50重量份，冻干保护剂0.1～8重量份，吡仑帕奈2～12重量份。据信该专利技术的吡仑帕奈冻干口崩片便于患者服用，提高了癫痫病人服药的顺应性，且其制备方法简单，用时短。CN101914057A(中国专利申请号201010246226.1，卫材)这份晶型专利文献的说明书表1中，公开了包含(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)即吡仑帕奈的片剂药物组合物，其2mg规格片的制剂组成为：吡仑帕奈2mg、赋形剂乳糖78.5mg、内加崩解剂低取代羟丙基纤维素9.0mg、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮5.0mg、外加崩解剂低取代羟丙基纤维素5.0mg、润滑剂硬脂酸镁0.5mg、包衣剂(羟丙基甲基纤维素、滑石粉、聚乙二醇6000、氧化钛和黄色三氧化二铁的混合物)5.0mg，合计105mg。该片剂的制备方法如下：将化合物(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)、乳糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈片剂形式的药物组合物，其包括：吡仑帕奈、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

【技术特征摘要】
1.呈片剂形式的药物组合物，其包括：吡仑帕奈、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项所述：赋形剂选自下列中的一种或多种：乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、微晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙等；崩解剂选自下列中的一种或多种：琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等；粘合剂选自下列中的一种或多种：聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；润滑剂选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、延胡索酸硬脂酰钠、滑石粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。3.根据权利要求1-2的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项所述：所述片剂表面还进一步被包衣剂包衣；所述包衣剂是薄膜衣材料；示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等；所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等；所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等；所述包衣剂是肠溶衣材料；所述包衣剂是胃溶衣材料。4.根据权利要求1-3的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项所述：其中还可以任选的包括下述一种或者多种：着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、促进吸收剂；所述着色剂，例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加于药品中的物质；所述矫味矫嗅剂，例如但不限于下列中的一种或多种：可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等；所述乳化剂或表面活性剂，例如但不限于下列中的一种或多种：硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等；所述助溶剂，例如但不限于下列中的一种或多种：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酯80、烟酰胺等；所述悬浊剂，除前述表面活性剂外，例如但不限于下列中的一种或多种：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子；所述等渗剂，例如但不限于下列中的一种或多种：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等；所述缓冲剂，例如但不限于下列中的一种或多种：磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液；所述防腐剂，例如但不限于下列中的一种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等；所述抗氧化剂，例如但不限于下列中的一种或多种：亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等；所述稳定剂，可以举出通常用于药物中的物质，它们能够赋予活性成分物理或者化学性质更加稳定的性质。5.根据权利要求1-4的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项所述：其为包衣的片剂，其片芯包括：吡仑帕奈1～15重量份、乳糖50～100重量份、微晶纤维素20～40重量份、低取代羟丙基纤维素5～25重量份、聚乙烯吡咯烷酮3～10重量份、硬脂酸镁0.2～2重量份；其为包衣的片剂，其片芯包括：吡仑帕奈2～12重量份、乳糖50～80重量份、微晶纤维素2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李阅东，沈如杰，何海珍，郭艳超，刘秋敏，马雯霞，
申请(专利权)人：杭州朱养心药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33