导管可注射的的长效组合物和其使用制造技术

提供的导管可注射的长效组合物包括可生物侵蚀、生物相容的聚合物、２５℃时水中混溶性小于或等于７％重量的溶剂，存在的量有效塑化聚合物且与之形成凝胶，触变剂和有益剂。溶剂包括芳香醇、芳香酸酯、芳香酮或它们的混合物。组合物显著改进剪切稀化性质并减少注射力，使组合物容易通过注射移植在患者的体表之下。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关专利申请的相互参照此专利申请要求2001年11月14日提交的美国临时专利申请号60/336,307和2002年7月31日提交的60/399,882的权益。本专利技术的背景本专利技术的领域本专利技术涉及的长效组合物可注射到患者体内的所需位置以形成提供有益剂持续释放的植入物。更特别的是，本专利技术涉及的长效组合物表现出改进的剪切稀化性质和低注射力。本专利技术也涉及用长效组合物将有益剂施用给患者的方法。相关领域的描述可生物降解的聚合物在医学应用中使用多年。含可生物降解聚合物的说明性装置包括缝合、手术夹、钉、植入物和药物传递系统。大部分这些可生物降解的聚合物以乙交酯、丙交酯、己内酯和它们的共聚物为基础。可生物降解的聚合物可以是热塑性物质，意味着它们能加热并形成多种形状如纤维、夹子钉、大头针、薄膜等。另外，它们可以是交联反应形成的热固性物质，产生在高温不熔化或形成可流动液体的高分子量物质。尽管热塑性和热固性可生物降解的聚合物有许多有用的生物医学应用，它们在不同动物体中使用有一些重要的限制，动物包括人、动物、鸟、鱼和爬行动物。固体移植药物传递系统含热塑性或热固性可生物降解的聚合物中掺入的药物，此系统已成功地广泛使用。这种植入物需要经切口插入身体，切口有时大于医生所需且偶尔导致患者难以接受这种植入物或药物传递系统。下列专利美国专利号5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987,790和3,797,492被认为是这种药物传递系统的代表且纳入本文供参考。这些专利揭示了贮存装置、渗透传递装置和脉动传递装置，用于传递有益剂。以小颗粒、微球或微胶囊注射药物传递系统避免移植药物传递系统所需的切口。然而，这些物质不总是满足可生物降解植入物的要求。这些物质是微粒性质，不形成连续薄膜或具有某些假体所需结构完整性的固体植入物，颗粒趋向聚集且因此它们的功效难以预测。当插入某些体腔如有相当多液体流动的口、牙周袋、眼或阴道，这些小颗粒、微球或微胶囊由于它们的小尺寸和间断性质而保持较差。此外，如果有并发症，从体中取出微胶囊或小颗粒系统而不广泛干扰手术比固体植入物困难得多。另外，微球或微胶囊的生产、贮存和可注射性产生的问题，微球或微胶囊制备自这些聚合物且包含释放到体内的药物。对于上述难题，本领域发展了多种药物传递系统。下列专利美国专利号5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,620,700；5,599,552；5,556,905；5,278,201；5,242,910和4,938,763和PCT出版物WO 98/27962被认为是代表且纳入本文供参考。这些专利揭示了用于可注射植入物的聚合物组合物，使用溶剂和/或增塑剂。前述用于可注射植入物的聚合物组合物使用含水体液中非常或相对可溶的溶剂/或增塑剂以促进移植部位聚合物的迅速固化且促进药物从植入物扩散。当植入物被置于体中且暴露于含水体液时，水迅速移至这些利用水溶性聚合物溶剂的聚合植入物物会产生严重问题。迅速的水吸收通常导致植入物具有大小和形状不均一的孔结构。一般，表面孔采用手指样的孔结构，从移植表面延伸三分之一毫米或更多到植入物中，这种手指样的孔在移植表面对使用环境敞开。内部孔趋于更小且使用环境中存在的流体更不易到达。迅速的水吸收特性通常导致有益剂释放不受控制，由有益剂从聚合物组合物的初始、迅速释放证明，对应于从植入物释放的有益剂“爆发”。爆发通常导致大部分有益剂，如果不是所有，在很短时间中释放，如几小时或1-2天。这种效果可能无法接受，特别在一些情况中，其中需要控制传递，即有益剂以控制方式传递超过2周的时间段或至1个月，或者其中治疗窗狭窄且过多有益剂的释放可导致对被治疗受试者的不利结果，或者其中需要在被治疗受试者体内模拟有益剂如激素等的天然产生的日分布。因此，当这些装置被移植时，手指样的孔非常迅速地吸收含水体液到植入物内部，随之立即并快速溶解显著量的有益剂且有益剂无阻碍地扩散到使用环境，产生上述爆发效果。此外，迅速吸收水可能导致聚合物过早沉淀，从而产生硬化的植入物或皮肝变硬。内部孔和许多含有益剂的聚合物内部被关闭而不接触体液，有益剂释放显著减少可能导致一段不是无用的时间(“延迟时间”)。从控制、持续释放有益剂到被治疗受试者的立场出发，不需要此延迟时间。然后在移植后短时间段中观察到释放的有益剂爆发，延迟时间中没有或很少的有益剂释放，随后连续传递有益剂(假定有益剂在爆发后保持)直到有益剂的供应耗尽。已描述多种控制爆发和调节并稳定有益剂传递的方法。下列专利美国专利号6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218和PCT出版物WO 98/27962被认为是代表且纳入本文供参考。尽管获得一些成功，这些方法用于大量有益剂还未完全令人满意，有益剂可通过植入物有效传递。前面以溶剂为基础的长效组合物所遇到的另外问题是可注射组合物的粘度相对较高，特别是当使用更高分子量聚合物时，因此将组合物导入患者体内所需注射力也高(参见例如，美国专利号6,130,200)。然而，需要高粘度胶以维持注射后和分散阶段中长效制剂的完整性，还促进胶中有益剂所需的悬浮特性。针对此问题，本领域工作人员使用多种方法以降低组合物的总体粘度，如使用较低分子量聚合物、较低的聚合物与溶剂比例以及降低粘度的试剂。参见例如，美国专利号5,733,950；5,780,044和5,990,194以及Dunn等的国际专利申请WO98/27962。这些专利和出版物描述触变胶组合物的形成，组合物提供剪切稀化和胶的更能接受的可注射性，从而将胶从注射器中排出所需的注射力较低，同样受试者使用较小针感到很不适的可能性小于另外需要的情况。尽管获得一些成功，上述系统还未完全令人满意。例如，这些方法可导致药物颗粒沉淀；较高的起始释放爆发；相对大量的乳化剂，如约组合物总重量的三分之一；涉及溶剂挥发性的生产问题；蛋白质和肽药物等的变性。另外，需要可生物侵蚀的聚合物具有低分子量，此要求从生产立场看限制性很大。发现在一些系统中可生物降解的聚合物溶于合适聚合物溶剂，在一些实施方案中与触变剂混合，导致长效组合物与上述贮存凝胶制剂相比，表现出显著改进的剪切稀化且进一步减少注射力。这些长效组合物具有修饰的流动特征而不形成乳剂，但仍产生容易经针和/或导管注射的触变组合物，具有的规格是使用对于受试者不是过度不舒服。同样，使用这种较小量的试剂可允许较小的长效制剂体积和质量而不减少所需量的有益剂传递超过延长时间段用于治疗效果，试剂将触变性质赋予胶。本专利技术的概述本专利技术涉及本领域中的上述需要，提供的导管可注射的长效组合物表现出改进的剪切稀化性质并因此能进一步降低注射力和使用小直径(如16号和更高)针和/或导管。特别的是，导管可注射的长效组合物提高剪切稀化性质和组合物均一性，没有导致有益剂的沉淀。另外，导管可注射的长本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种导管可注射的长效组合物，其特征在于，所述组合物包括：（ａ）可生物侵蚀、生物相容的聚合物；（ｂ）２５℃时水中混溶性小于或等于７％的溶剂，存在的量有效塑化聚合物且与之形成凝胶，其中所述溶剂是芳香醇；（ｃ）触变量的触变 剂混合有效形成触变组合物的聚合物溶液，触变剂选自低级烷醇且所述量小于溶剂和触变剂组合重量的百分之１５重量；和（ｄ）有益剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G陈，PR休斯敦，LW克莱纳，JC莱特，
申请(专利权)人：阿尔扎有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]