用于治疗局部细菌感染和细菌性相关疾病的集落刺激因子组合物制造技术

本发明专利技术提供包含至少一种ＣＳＦ或其片段或衍生物的组合物，用于治疗局部细菌感染和细菌性相关疾病。同时，提供至少一种集落刺激因子（ＣＳＦ）或其实质上具有ＣＳＦ生物学功能和活性的片段或其衍生物在制备治疗局部细菌感染和细菌性相关疾病的药物中的用途。该ＣＳＦ选自粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子和多能集落刺激因子。同时提供治疗哺乳动物局部细菌感染和细菌性相关疾病的方法。局部细菌感染和细菌性相关疾病可以是牙周疾病或窦炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对局部细菌感染和细菌性相关疾病的治疗。尤其涉及一种集落刺激因子(CSF)组合物，用于治疗口腔和窦部细菌感染和细菌性相关疾病。
技术介绍
牙周疾病由牙菌斑内的细菌和毒素引起，牙菌斑是粘附的无色薄膜，它持续形成于牙齿表面。牙周疾病很常见；据估计其影响世界上70-90％的人群，并且是35岁以上人群牙齿缺失的主要原因。牙周疾病具有多种形式。最常见的包括牙龈炎、侵蚀性牙周炎和慢性牙周炎。牙龈炎是最轻微的牙周疾病，导致牙龈红肿，并且容易出血。如果不加治疗，牙龈炎将会发展为牙周炎。牙周炎表明感染已经发展到将牙齿固定在颚骨上的那些口腔组织。如果不加治疗，牙周炎最终将导致受影响的牙齿缺失。侵蚀性牙周炎可能发生于那些其它临床方面健康的病人。其特点是快速的附着丧失、骨质破坏和家族性聚集。临床上，可观察到牙龈的慢性感染，牙周袋出血，牙槽骨吸收以及类似症状，并且已知牙齿的活动和移动是由于损坏提前发生，最终引起牙齿的自发性缺失或拔出。慢性牙周炎是牙周炎最常见的形式，其结果是牙齿的支持组织内部发炎，附着逐渐丧失以及牙槽骨逐渐吸收。这种形式的牙周炎其特点是形成牙袋和/或牙龈萎缩。由于提前损坏，牙齿的活动和移动增多，最终引起牙齿的自发性缺失或拔出。非外科手术治疗牙周包括刮治和根面平整，可任选随后附加治疗如局部给予抗菌剂，主要是四环素抗生素，其目的是消灭和牙周炎有关的细菌。然而，牙周疾病通常非常难治，中止治疗后潜在的病原体常常返回袋中。此外，外科手术或拔牙可能是最终的手段。为了克服再次发生细菌性感染的问题，采用长期的抗菌治疗，但是这种形式的治疗可能产生耐药性菌株和更严重的感染。抗菌剂例如口腔清洗剂形式的洗必泰和季铵盐，但是当以液体形式给药时，这些药剂不能影响龈下菌群，因为它们不能渗透到产生疾病的袋中。因而，它们不能用作口腔清洗剂来治疗牙周疾病。窦通常是鼻周围面部骨骼内存在的无菌空气空间，包括颧骨内的区域和眼上部的前额骨内的区域。牙齿和齿龈的感染可扩展到窦，这种感染因而被称为窦炎。窦炎可能是急性的(症状存在时间少于1个月左右)、亚急性的(症状存在时间大约1到4个月)或慢性的(症状存在时间大于4个月左右)。涉及到窦炎的细菌通常有流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。在慢性窦炎中发现有更高比率的厌氧菌(例如，类杆菌属、类链球菌和梭杆菌)。窦炎的症状包括鼻塞和大量浓稠、有色的鼻涕、滴鼻后味觉差、咳嗽、头部充血，伴随头痛、感觉面部肿胀、牙疼、持续疲劳以及偶尔发烧。感染可能波及面部骨骼或者脑膜(脑膜炎)。少数情况下，窦炎还可能发展到在眼窝、大脑或面部骨骼内形成脓袋(砂眼)。镇痛药例如对乙酰氨基酚，有助于减轻疼痛和降温。解充血药例如假麻黄碱，可减轻鼻内肿胀并且使窦排液。然而，通常情况下，长期使用解充血药实际上会加剧鼻腔堵塞。同样，可以使用抗菌剂治疗，但是可能产生耐药性。最后，可能进行鼻内镜外科手术。M.van Agtoyen等(Rhinology，40，69-74，2002)提到非中性粒细胞减少症课题的临床研究已经表明非格司亭(Filgrastim，一种重组粒细胞集落刺激因子)可能对非中性粒细胞减少病人的严重细菌和机会真菌感染的治疗过程的附加治疗中有益。根据作者报道，对患严重慢性细菌性窦炎的病人的治疗是通过每天给药两次环丙沙星500-750毫克和三次克林霉素450-600毫克，连续14天，最初14天同时皮下给药非格司亭300微克(或皮下给予安慰剂)每天一次，另外1O周交替地每天皮下给药非格司亭300微克或安慰剂。在这种情况下，白细胞的总数增加了，因而免疫力也增强了。Brent Weston等人(Journal of laboratory and clinical medicine117(1991)4)和J.Goultchin等人在一个案例报告(J.Periodontol，2000年9月)中描述了G-CSF对几个先天性中性粒细胞减少病人牙齿疾病的治疗效果。他们静脉注射该物质以刺激骨髓，表明对牙周炎和口腔溃疡有改善作用。这被认为是由于增强了免疫力的缘故。和大多数病人进行对比很困难，因为患先天性中性粒细胞减少症的病人从幼年期开始牙齿发育就失调了。Gamoual J.等人(J.Chin.Periodontology 2003；30；616-62)提到对慢性牙周炎病人的研究中考虑到中性粒细胞的凋亡。尽管健康人和牙周炎病人的牙龈样品中的GM-CSF总量没有显著差异，他们仍然提出一个新的机理，即中性粒细胞在成年牙周炎病人的牙周组织累积。结果他们发现GM-CSF减少了中性粒细胞的凋亡。他们没有治疗任何病人或讨论这种可能性。临床上，CSF组合物已经用于治疗由癌症化疗或放疗引起的骨髓抑制。也提出了CSF的其它临床用途。因而，WO03/039444公开了使用各种趋化因子和细胞因子即CSF，治疗病毒和/或真菌性皮肤病。美国第6689351号专利公开了通过GM-CSF的局部给药，促进各种创伤病人的伤口加速愈合。已经被研究过CSF的化学结构，并且采用技术方法进行了说明，例如X-射线晶体衍射和核磁共振，参见Hill C.P.，Osslund T.D.，Eisenberg D.The structure of granulocyte-colony-stimulatingfactor and its relationship to other growth factors.Proc Natl Acad SciA 90，pp.5167(1993)和Zink T.，Ross A.，Luers K.，Cieslar C.，Rudolph R.，Holak T.A.Structure and dynamics of the humangranulocyte colony-stimulating factor determined by NMRspectroscopy.Loop mobility in a four-helix-bundle protein.Biochemistry 33，pp.8453(1994)。本专利技术最重要的方面是快速消除感染和细菌性相关疾病之后的牙齿再钙化。该目的是通过局部治疗来完成的，而不是传统的刺激骨髓的方式。从再钙化可以得出一个结论，那就是该方法还可以用于治疗骨折。似乎细菌性窦炎和牙周疾病都是局部的细菌感染和细菌性相关疾病，虽然程度不同，都可能倾向于转为慢性并最终不得不通过外科手术来治疗。很明显，这两种疾病都仍然需要有效的药物，以避免外科手术和化疗，例如抗生素治疗。优选地，这样的药物能够提供实质上的总体治疗，以降低再次发作的可能性。换句话说，如果能够在例如牙龈和牙齿患有从牙龈炎到牙周炎的各种牙周疾病期间，使疾病得到不仅短期的而且长期的改善，这样的药物将是非常有益的。尤其是，即使对晚期牙周炎也不需要进行外科手术介入的药物，将是极度有益的。本专利技术的主要目的是提供这种药物。
技术实现思路
一方面，本专利技术涉及到至少一种集落刺激因子(CSF)或其实质上具有CSF生物功能和活性的片段或其衍生物在制备治疗局部细菌感染和细菌性相关疾病以及感染骨组织再钙化的药物中的用途。另一方面，本专利技术提供了一种包含至少一种CSF或其片段或衍生物的组合物，用于治疗局部细菌感染和细菌性相本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种集落刺激因子（ＣＳＦ）、其实质上具有ＣＳＦ生物功能和活性的片段或它们的衍生物在制备局部治疗哺乳动物局部细菌感染和细菌性相关疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉瑞克阿尔恩博格，
申请(专利权)人：因诺文图斯设计有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]