O-去甲基曲马多对映体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备Ｏ－去甲基曲马多对映体的方法及其对映体作为镇痛药物的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法及其作为镇痛药物的应用。尽管阿片类产生一系列的副作用、如成瘾性和药物依赖、呼吸抑制、胃肠抑制作用和顽强便秘，但多年来仍一直用其作为治疗疼痛的镇痛药。因此，该类药物只能遵照诸如特殊处方管制的单一管制措施长期或高剂量用药(Goodman，Gilman，The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics，Pergamon Press，New York，1990)。盐酸曲马多-盐酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇-在主要起作用的镇痛药中占有特殊地位，因为这种有效成分作为疼痛的强抑制剂而无众所周知的阿片类的副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.267，331(1993))。曲马多是一种外消旋体，由等量的(+)对映体和(-)对映体组成。研究显示，曲马多的两个对映体及曲马多代谢产物的两个对映体都与镇痛作用有关(J.Pharmacol.Exptl.Ther.260，275(1992)；Arzneim.-Forschung38，877(1988))。大家从EP 534 628和WO 93/04675中知道作为外消旋体或对映体形式的O-去甲基曲马多的分离方法。然而，用该方法得到的O-去甲基曲马多的产量不能令人满意，这种方法在苯硫酚和二甘醇的存在下使用诸如氢化钠或氢化钾之类的强碱来进行。因此，本专利技术的根本目的是研制出一种能高收率地制备O-去甲基曲马多的方法。现已发现，O-去甲基曲马多可以用L-(+)-酒石酸分离曲马多外消旋体，再用氢化二异丁基铝(DIBAH)进行甲基醚裂解，来制备其纯的对映体。因此，本专利技术涉及一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用L-(+)-酒石酸沉淀来分离(-)-曲马多对映体，在释放碱后，用DIBAH将其转化为O-去甲基曲马多的(-)-对映体，而通过曲马多碱及与DIBAH反应，从酒石酸沉淀的母液制备O-去甲基曲马多的(+)-对映体。外消旋的盐酸曲马多特别适于作为本专利技术方法的原材料。在水溶液中加入碱性氢氧化物、最好是氢氧化钠，将该物质转化为外消旋的曲马多，再用有机溶剂如二氯甲烷和/或乙醚进行提取。得到的碱随后用L-(+)-酒石酸处理，比较好的是在有有机溶剂的情况下、最好是在有脂族C1-5醇的情况下进行。分离生成的曲马多(-)对映体的酒石酸盐，尤其是通过结晶，使其与生成的曲马多(+)对映体的酒石酸盐分离，在上述条件下释放曲马多碱后，用DIBAH将其转化为O-去甲基曲马多的(-)-对映体。通常在芳香烃如甲苯中、在60-130℃之间用DIBAH进行甲基醚裂解。可溶于母液中的、酒石酸盐形式的(+)曲马多对映体，在上述条件下，通过释放碱，再在该条件下与DIBAH进行反应，可以转化为O-去甲基曲马多的(+)对映体。得到的O-去甲基曲马多对映体可以作为碱或盐、特别是盐酸盐来分离。可以在与曲马多盐酸盐相同的条件下得到其盐酸盐。在与DIBAH反应前，最好将从相应的曲马多对映体的酒石酸盐中释放出的碱转化为不同于酒石酸盐的曲马多盐、最好是盐酸盐，并在上述条件下再从后者释放曲马多碱。可以用浓盐酸或气体氯化氢在有机溶剂中，例如丙酮、二氧六环、乙醚和/或二异丙醚、或用三甲氯硅烷/水在溶剂如2-丁酮中，将曲马多碱转化为盐酸盐。用本专利技术的方法可以经济地、以环境友善的方式来高产量地制备O-去甲基曲马多的对映体。只有一种对映体形式的酒石酸、即便宜的L-(+)-酒石酸是分离曲马多盐外消旋体所必需的。用L-(+)-酒石酸，就使用的外消旋体而言，可以得到收率高于85％、对映体纯度高于98％的曲马多对映体。母液在释放曲马多碱后，可以再用于外消旋体的分离过程。甲基醚裂解产生收率高于95％的O-去甲基曲马多对映体。在EP 534 628和WO 93/04675中描述了O-去甲基曲马多与可待因、氧可酮、氢可酮或醋氨酚一起使用来治疗疼痛。现已发现即便是单独的O-去甲基曲马多或与曲马多一起使用也有高镇痛作用。因此，本专利技术也涉及作为碱和/或盐的、外消旋体或一对映体形式的O-去甲基曲马多单独或与作为碱和/或盐的、外消旋体或一对映体形式的曲马多一起作为药物中的镇痛有效成分的应用。最好使用O-去甲基曲马多的(+)对映体。除O-去甲基曲马多的碱和/或其至少一种盐、单独或与曲马多的碱和/或其至少一种盐一起使用外，本专利技术的镇痛药还包括载体、填充剂、溶剂、稀释剂、色料和/或粘合剂。根据药物是否用于口服、静脉内、颊、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、或局部应用如用于皮肤、粘膜或眼睛来选择这些辅料及其用量。片剂、糖衣丸、胶囊、粒剂、滴剂、汁和糖浆形式的制剂适用于口服。溶液、悬浮液、快速恢复的干制剂和喷雾剂适用于肠胃外或表面应用以及用于吸服。按照本专利技术使用的、作为沉淀以溶解的形式或补片、任意加入促进皮肤穿透试剂的化合物，是合适的皮下注射形式。可口服或皮下注射的制剂形式能够以延迟的方式释放按照本专利技术使用的化合物。给予病人的有效成分的量，根据病人的体重、应用类型、适应症及疾病严重程度来改变。通常用5至500mg/kg的至少一种上述化合物。实施例1盐酸(-)-(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(-1) 第一步外消旋碱的释放将3kg(10mole)盐酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(1)悬浮于4800ml水中，并用1.6kg碎冰处理。边搅拌边滴加1300ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用7000ml二氯甲烷提取，在相分离后再用2000ml二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到2630g(理论值的99％)(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。第二步用L-(+)-酒石酸沉淀将第一步得到的2630g(10mole)碱溶于2400ml乙醇中，用由1500g(10mole)L-(+)-酒石酸和11,200ml乙醇组成的溶液处理。混合物在室温下搅拌2小时，并在4℃放置24小时进行结晶。沉淀的结晶经过抽滤，在4℃用6400ml乙醇洗涤。结晶物在室温下真空(60mbar)干燥后，得到2050g(使用的外消旋碱总量的49％)熔点为173-175℃的L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环已醇(比旋[α]RTD＝-12.2°；(c＝1.01；甲醇))。第三步从L-(+)-酒石酸盐中释放碱将第二步得到的2050g(4.95mole)L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇溶于4000ml水中，用900g碎冰处理。边搅拌边滴加1000ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用2500ml二氯甲烷提取，在相分离后再用500ml二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到1280g(理论值的99％)(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。第四步将(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇转化为盐酸盐(-1)将第三步得到的12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｏ－去甲基曲马多对映体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用Ｌ－（＋）－酒石酸沉淀来分离（－）－曲马多对映体，在释放碱后，再用氢化二异丁基铝将其转化为Ｏ－去甲基曲马多的（－）对映体，而通过释放碱、再与氢化二异丁基铝反应，从酒石酸沉淀的母液制备Ｏ－去甲基曲马多的（＋）－对映体。

【技术特征摘要】
DE 1996-1-19 19601744.01.一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用L-(+)-酒石酸沉淀来分离(-)-曲马多对映体，在释放碱后，再用氢化二异丁基铝将其转化为O-去甲基曲马多的(-)对映体，而通过释放碱、再与氢化二异丁基铝反应，从酒石酸沉淀的母液制备O-去甲基曲马多的(+)-对映体。2.按照权利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋的盐酸曲马多。3.按照权利要求1至2之一个或两者的方法，其特征在于，在有有机溶剂、最好是脂族C1-5醇的存在下使用L...

【专利技术属性】
技术研发人员：H布施曼，W温特，I格劳丹斯，P扬森，WWA施特兰斯布格，EJ弗里德里希，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]