一种结肠定位释放微丸及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种结肠定位释放微丸及其制备方法。该微丸是以有效药物成分与药物中允许接受的辅料，通过混合、制粒、挤压、滚圆、干燥制成微丸，以该微丸为丸芯，包裹肠溶型聚合物材料，制成口服的胃肠道ｐＨ依赖型结肠定位释放微丸。药物在胃及小肠不释放，在结肠迅速释放，发挥治疗作用，提高疗效，降低毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种结肠定位释放的塞克硝唑微丸及制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
90年代以来，一种新型靶向给药体系——结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，在短短几年中，即形成了多种给药类型，并开发出了多种靶向性材料。5-硝基咪唑类药物甲硝唑的抗原虫和抗菌活性于50年代首先被认识，该类药物具有抗多种厌氧的革兰阳性和革兰阴性细菌和原虫的活性，特别是组织内阿米巴虫、兰氏贾第鞭毛虫和阴道毛滴虫。近年，国外又开发了新一代的硝基咪唑类药物——塞克硝唑(secnidazole，SNZ)，国内也已经完成各期临床的研究。塞克硝唑与其它5-硝基咪唑类抗生素比较，具有抗原虫和抗菌活性强、有效血药浓度维持时间长(17～29h)、胃肠道不良反应小等优点。由于其疗效上的优势，塞克硝唑开发上市后很快就取代甲硝唑和替硝唑大部分市场份额，而不同剂型塞克硝唑比后两者具有更大的市场空间。塞克硝唑普通制剂口服后，药物在到达结肠前即被释放，对胃刺激性大，因而疗效低，副作用大。结肠定位肠溶制剂即结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效，减小不良反应。临床研究还表明直肠给药(栓剂或灌肠)如灌肠法给药时，药物在结肠的分布不均匀，个体差异大，药物往往仅限于直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，同时此种给药方法不仅病人痛苦，医务人员负担也重。口服结肠定位释放药物以高浓度浓集于结肠部位，可提高对结肠疾患的疗效，而且仍保留了对全身的治疗作用，生物利用度高。结肠靶向给药系统包括时滞释药系统、pH依赖型释药系统和菌群触发型释药系统。其中pH依赖型释药系统相对成熟稳定，材料商品化程度高。通常生理条件下，结肠处的pH值较小肠高。利用这一特点，选择适宜的肠溶材料包裹药物，可达到结肠释放的目的。这类聚合物以丙烯酸肠溶树脂(Eudragit L/S)为主。肠溶型树脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羧酸基团在低pH值条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分子内羧基比例越大，溶解所需pH值越高。因此，通过选用不同包衣组成和控制包衣厚度可以达到结肠定位的目的。据报道，将明胶胶囊壳包裹厚120μm的Eudragit S衣层可制成具有结肠靶向性的胶囊。以硫酸钡为模型药物的36粒胶囊，在6名受试者口服12h后，有32粒到达结肠。另外，以EudragitS为包衣材料制成5-氨基水杨酸(5-ASA)包衣片，衣层厚80μm，由8名受试者口服的64粒药片在24h内均到达结肠并崩解。国外曾研制了一种以Eudragit L和S混合物为衣层的胶囊，衣层从进入小肠即开始溶解，但其厚度保证胶囊在到达结肠后方释出药物，因此其释药机制兼有pH敏感型及时滞型的特点，可通过对衣层的控制使药物在结肠的不同肠段释放。临床试验证明，在所有受试者中，＞90％的人实现了结肠定位。国内在此方向的研究也取得了可喜的进展。由潮州药用胶囊厂研制的“通便通胶囊”，其胶壳即采用Eudragit S/L包衣。口服后内含的天然植物油直接在大肠发挥润滑肠道，软化粪便，促进肠道蠕动，提高肠内容物推进速度等作用。187例便秘患者使用该制剂，总有效率达93.8％。中国专利ZL0019464.X授权了“一种硝基咪唑类药物结肠靶向制剂”，该制剂为包衣片剂，有效成份是甲硝唑和替硝唑，其权力要求书中要求保护两个处方，该处方理论上讲在上消化道不崩解不释药，到达小肠末端，结肠部位，制剂崩解并释放药物。当我们仿制该处方制成含硫酸钡的片剂后，经人体X-光照射发现5例中有3例在结肠部位不崩解，整片药随人体排泄出体外，因此该保护处方有待改进。0110220708专利“替硝唑结肠定位肠溶片”公开了一种结肠定位肠溶片的处方组成、制备工艺和体外溶出测定方法，该片剂的有效成分为替硝唑。其特征与专利ZL0019464.X相同，采用包衣的方法制成片芯后包肠溶衣。中国专利ZL02125545.8授权了“一种甲硝唑结肠定位缓释制剂”，该专利技术为甲硝唑肠溶包衣片，不同的是片芯不是采用普通的快速崩解的片芯，而是采用缓释片芯，与前两者处方工艺不同。微丸是一种新型的给药系统，与片剂相比有很多优点，由于粒径一般在0.5～1.5mm，所以受胃排空及肠转运的生理影响小，在胃肠道表面分布的面积大，因此释药行为容易控制，个体差异小，生物利用度高。塞克硝唑结肠定位肠溶微丸在到达结肠部位释放药物，对胃刺激性小，在结肠部位分散好，即使个别小丸不释放，不影响整体释放结果，可控性强。由于微丸相对释放快，局部药物浓度高，因而疗效高，副作用小。
技术实现思路
本专利技术提供一种塞克硝唑结肠定位肠溶微丸及其制备方法，它是以塞克硝唑为有效药理成分结合粘合剂、崩解剂、赋型剂制成丸芯后包衣制备的释药微丸。本专利技术的药剂其微丸丸芯包括重量百分比含量为40-100％的塞克硝唑，重量百分比为1-30％的粘合剂，重量百分比为0-20％的崩解剂，以及重量百分比为5-80％的赋型剂。其结肠溶型包衣衣膜为重量百分比为2-50％的pH依赖型的肠溶型聚合物材料。塞克硝唑每单位规格为250mg、500mg。其中粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素等。崩解剂为(交联)羧甲基纤维素钠、(交联)羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素等。赋型剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素(MCC)、糊精、糖粉、部分预交化淀粉、磷酸氢钙等。pH依赖型的肠溶型聚合物材料包括甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、优特奇(Eudragit)药用树脂等。本专利技术的制备方法包括如下步骤1.将处方量的药物与崩解剂、赋形剂分别粉碎后过筛，混合均匀，加粘合剂制软才，置滚圆造粒机中制湿微丸，20-40℃干燥，筛分即得包衣用微丸。2.配制包衣液，将微丸置于高效包衣锅或流化床中，采用连续喷雾方式包衣，待包衣增重达到要求后，热风干燥20分钟，然后在干燥箱中40℃干燥24小时。3.筛分、包装即得成品。制备塞克硝唑结肠定位释放微丸的包衣液中还含有聚乙二醇(PEG)、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、甘油酯等作为增塑剂；硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶为抗粘剂；水、乙醇、丙酮、异丙醇及它们的混合物为溶剂。本专利技术的特点是药物在胃部不释放，对胃刺激性小；在肠道分散好，有利于药物在结肠释放；在结肠表面分散好，有利于吸收，生物利用度高。具体实施例方式实施例一丸芯处方塞克硝唑250.0克PVP 7.5克MCC 42.5克95％乙醇适量丸芯工艺将处方量原、辅料过筛充分混匀后，加粘合剂制软才，置滚圆造粒机中制湿微丸，20-40℃干燥，筛分即得包衣用微丸。包衣液处方(微丸100克)Eudragit S10030.0克柠檬酸三乙酯3克滑石粉 15克乙醇适量包衣工艺将微丸置于高效包衣锅中，采用连续喷雾方式包衣，待包衣增重达到要求后，热风干燥20分钟，然后在干燥箱中40℃干燥24小时，干燥器室温中放置3天。实施例二丸芯处方塞克硝唑500.0克HPMC5.0克交联羧甲基淀粉纳50.0克淀粉15.0克硬脂酸镁5.0克微分硅胶5.0克95％乙醇适量丸芯工艺将处方量原、辅料过筛充分混匀后，加粘合剂制软才，置滚圆造粒机中制湿微丸，20-40℃干燥，筛分即得包衣用微本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结肠定位释放微丸，该微丸是以有效药物成分与药物中允许接受的辅料，通过混合、制粒、挤压、滚圆、干燥制成微丸，以该微丸为丸芯，包裹肠溶型聚合物材料，制成口服的胃肠道ｐＨ依赖型结肠定位释放微丸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓明，王军，曾万溪，麦耀权，
申请(专利权)人：珠海天翼医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：44[]