使用自乳化药物送递系统改进前体药物的生物利用度的方法技术方案

公开了一种通过使前体药物的吸收靶向淋巴系统而提高其生物利用度的方法。还公开了前体药物的自乳化药物送递系统及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的
涉及通过使前体药物的吸收靶向淋巴系统而改善生物利用度的方法。该
还涉及前体药物的自乳化药物送递系统及其制备方法。
技术介绍
新的药物开发和筛选技术的出现已改进了各种分子的效力，但同时也引起了更大的物理化学和生物学障碍，如溶解度差和亲油性差。通过口服途径给予药物提供了大量的优点，但是口服给予的药物的治疗效果主要依赖于药物的效力以及全身获得性或生物利用度。药物效力主要受其化学或分子结构的影响，并且是个体分子的固有性质。生物利用度受到多种因素的影响，如物理化学的、制剂的以及患者相关的因素。由于药物的生物利用度受到大量因素的影响，因此可通过采用涉及修饰其物理化学的和(某种程度上)生物学响应的配制策略来改善其生物利用度，从而获得最大可能的生物利用度和治疗益处。但是，重要的是要理解药物分子在(i)加工、(ii)储藏和(iii)给药后各阶段期间的行为。口服给予后，在被吸收入全身循环之前，药物必须成功克服由不同pH和消化酶组成的复杂的胃肠道(GIT)环境。为了改善溶解度差和亲油性差的药物的生物利用度，现有技术中记载了大量的方法。这些方法可主要分为两类，包括对分子的化学结构的修饰和对制剂的改善。在药物分子的化学修饰中，包括对分子结构、前体药物的制备和盐形成的改变。通过制剂开发来提高生物利用度的方法包括使用提高溶解度的制剂或吸收增强剂、形成内含物配合物以及将大小减到微米级甚或纳米级。前体药物的制备是已知的改善生物利用度的方法。前体药物指活性部分的任意药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物，它在给予接受者后，能够容易地经酶或非酶途径提供该活性部分。设计前体药物来改善分子的溶解度和渗透性，在它们的结构中包括非常弱的键。这些弱键有助于前体药物在肠上皮细胞或血液中容易地变回活性的母体部分，但同时也使得前体药物对胃肠道中的消化性酶的作用和pH易感，导致吸收前的降解，从而破坏了设计该前体药物的目的。更严重的问题是前体药物从肠壁快速流出即，前体药物被很好地吸收，但是在进入肠细胞后，前体药物容易地转变成活性部分，并流回肠中，而不是进入血液循环，从而降低了有效的生物利用度。头孢泊肟普昔酯(Cefpodoximeprosetil)是这类前体药物的原型例子，它存在着大量的吸收前降解和回流机制的问题。因此，市售获得的头孢泊肟普昔酯片剂的绝对生物利用度降低到仅约头孢泊肟钠输液剂的50％。在这些例子中，为了获得更好的结果，需要明智地采用配制技术。淋巴系统是循环系统的亚系统。淋巴系统与血液循环系统一样，其中淋巴管像动脉和静脉一样分布在身体的所有部分，不同的是淋巴系统携带的是称为淋巴而非血液的无色液体。淋巴系统的解剖学和生理学在身体的不同部分是不同的。小肠的淋巴的特征是在各绒毛的中心存在乳糜管。乳糜管通过肠系膜的淋巴管将淋巴毛细管和引流管(drain)的结节(plexus)与乳糜池相连。乳糜池的淋巴经胸导管引流，被直接排空到左内颈和左锁骨下静脉连接处的总循环中。消化道相关的淋巴组织包括扁桃体、腺样体(瓦尔代尔环)、派伊尔结、阑尾和大肠中的淋巴聚集体、胃中随着年龄积聚的淋巴组织、食管中的小淋巴聚集体、消化道的固有层(lamina propria)中的散布的淋巴细胞和浆细胞。派伊尔结是小肠中存在的淋巴组织的相当大的聚集体。叠加的“圆顶”上皮组织含有大量的上皮内淋巴细胞。一些上皮细胞在其表面上具有复杂的微小折叠。它们就是已知的M细胞，据信它们对于抗原从消化道内腔转移到派伊尔结来说是重要的。因此，鉴于其独特的解剖学和生理学特征，存在将淋巴系统开发为药物送递的替代工具的潜力。靶向药物于淋巴中具有某些优点。这些优点包括避免首过代谢、例如在疾病治疗中将药物直接送递到淋巴循环的特定区域、以及调整药物送递到全身循环的速率的可能性。影响表观淋巴转运的主要因素包括给药途径、药物送递系统的设计以及药物的物理化学和代谢特性。大分子和胶状颗粒如乳糜微粒通过淋巴从间隙中选择性摄取。纳米颗粒通过称为内吞这一专门的过程进入淋巴系统。其中药物与高分子量载体如硫酸葡聚糖复合的嗜淋巴细胞送递系统已在存在吸收增强剂的情况下用于加强抗癌药物的选择性淋巴送递。现有技术教导了以改善溶解度为主要目标的各种配制方法，通常期望籍此能够改善生物利用度。一种这样的方法涉及针对溶解度差的药物使用脂质系统。脂质系统的形式包括微米或纳米级乳液、脂质体、自乳化药物送递系统，以及固体脂质纳米颗粒。Charman等(1992，Pharm.Res.，9，87-93)公开了一种将药物掺入自乳化液体中的方法，在与水混合后自发乳化形成水包油(O/W)溶液。美国专利5965160公开了一种自乳化油性制剂，其包含油组份和表面活性剂，该制剂的特征是该油组份含有油性载体和阳离子性脂质以及任选的亲脂性油性脂肪醇。在与水混合后形成的水包油乳液具有油滴，带正电。Pouton，(1985)，Int.J.Pharm.，27，335-348；Pouton(1985b)，Int.J.Pharm.，37，1P；Pouton等，1987，Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioacta.Mater.，14，113-117；Wakerly等，(1986)，ACS.Symp.Ser.，311，242-255；Wakerly等，(1987)，J.Pharm.Sci.，67，1375-1377公开了其它自乳化药物送递系统，这些系统使用中链甘油三酯油和非离子型表面活性剂。可容易且经济地将自乳化药物送递系统包囊在软明胶胶囊或密封到硬明胶胶囊中，以产生精确的且方便的单位制剂系统。已周知自乳化系统能改善存在溶解度相关问题的药物的生物利用度，但是并没有使用自乳化系统来改善存在吸收前降解和/或回流机制问题的前体药物的生物利用度这方面的记载。
技术实现思路
我们现已发现，可使用自乳化送递系统来配制存在吸收前降解(在胃肠道内腔中，或者在肠上皮细胞或上皮细胞中)和/或回流机制的前体药物，结果通过淋巴系统来靶向其吸收而提高了它们的生物利用度。因此，在一个总的方面，本专利技术提供一种通过淋巴系统靶向(targeting)吸收而改善前体药物的生物利用度的方法。在另一总的方面，本专利技术提供一种使用自乳化药物送递系统来将前体药物的生物利用度提高到常规口服制剂的1.25倍甚至更多的方法。在另一总的方面，本专利技术提供一种制备前体药物的自乳化药物送递系统的方法，该方法包括将前体药物与亲脂性溶剂、表面活性剂和任选的共溶剂混合以形成清晰的溶液的步骤；和加工成送递系统的步骤。在另一总的方面，本专利技术提供一种前体药物的稳定的自乳化药物送递系统，该系统包含前体药物、亲脂性溶剂、表面活性剂和稳定剂。在另一总的方面，本专利技术提供一种头孢泊肟普昔酯的稳定的自乳化药物送递系统，该系统包含头孢泊肟普昔酯、亲脂性溶剂、表面活性剂和稳定剂。在另一总的方面，本专利技术提供一种头孢泊肟普昔酯的稳定的自乳化药物送递系统，该系统包含头孢泊肟普昔酯、亲脂性溶剂、表面活性剂和酸性稳定剂。附图说明图1显示在不同pH条件下，随着时间推移余下的头孢泊肟普昔酯的百分比(％)。图2显示在不同组织中随着时间推移余下的头孢泊肟普昔酯的百分比(％)。图3显示在不同组织中随着时间推移余下的头孢泊肟普昔酯S-异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将前体药物的生物利用度提高至常规口服剂型的１．２５倍或更高的方法，该方法使用自乳化药物送递系统。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AK班塞尔，K凡苏库玛，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]