过饱和阳离子自乳化给药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术提供了一种过饱和阳离子自乳化给药系统及其制备方法，其中水难溶性药物以过饱和阳离子自乳化给药系统的形式给药，其特征是该给药系统包含水难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物等。该给药系统可以较好的改善水难溶性药物的生物利用度，制备简单，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种给药系统，具体涉及一种用于水难溶性药物的。
技术介绍
难溶性药物越来越多。目前，大约40％或者更多经过高通量筛选得到的新化合物难溶于水(Lipinski，C.A.，Lombardo，F.，Dominy，B.W.，et al，1997.Experimental and computational approaches to estimate solubility andpermeability in drug discovery and development setting.Adv.Drug Deliv.Rev.23，3-25.)。许多从中药中提取的有效部位或单体也难溶于水。当以传统方法制备这些难溶性药物的制剂时，在临床上生物利用度常会出现一些问题，如生物利用度低、病人个体间差异大以及易受饮食的影响，从而使疗效降低。为改善这些难溶性药物的生物利用度，已有许多制剂新技术应用于这些药物的制剂生产当中，如环糊精包合技术、固体分散技术、纳米技术以及自乳化技术等等。自乳化药物给药系统(Self-emulsifying Drug DeliverySystem，简称SEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型，在体外37℃水浴、温和搅拌下或体内胃肠道的蠕动下自发成乳，形成微小的乳滴(粒径≤5μm)。当表面活性剂、助表面活性剂与油相的比例适当时，便可形成更精细的乳剂(粒径＜100nm)，称为自微乳化药物给药系统(Self-Microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)。与其它新技术相比，SEDDS(或SMEDDS)具有非常显著的优点(1)乳化所需的自由能非常低，在胃肠道轻微蠕动条件下自发形成粒径在1-5000nm范围内的O/W乳剂；(2)对难溶性药物和脂溶性药物具有较高的增溶能力；(3)可填充到软胶囊或硬胶囊中，制备工艺简单，易于工业化生产；(4)为非水性药物载体，可提高易水解药物的稳定性。因此，已有环孢菌素A、利托那韦及沙奎那韦等药物制备成SEDDS(或SMEDDS)产品上市。近年研究表明，在SEDDS(或SMEDDS)中加入一些阳离子材料，口服后在胃肠道里可形成表面带正电荷的微乳乳滴，与带负电的胃肠道上皮细胞通过静电吸引产生吸附作用，进一步增加药物的吸收(TatyanaGershanika，Simon Benita。Self-dispersing lipid formulations for improvingoral absorption of lipophilic drugs European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 50(2000)179-188)，该系统称为阳离子自乳化给药系统(Positive Self-emulsifying Drug Delivery System，简称P-SEDDS)。另外，部分SEDDS(或SMEDDS)中，为得到足够大的载药量，防止药物结晶析出，通常加入较大量的表面活性剂，从而导致胃肠道副作用的发生。在SEDDS(或SMEDDS)中加入一些高分子材料，口服后在胃肠道里可在乳滴稀释过程中抑制药物的结晶析出，增加药物的饱和溶解度，形成药物的超饱和溶液，可进一步增加药物的吸收；同时可降低表面活性剂的用量，该系统称为过饱和自乳化给药系统(Supersatuable Self-emulsifying DrugDelivery System，简称S-SEDDS)。由此看来，对SEDDS(或SMEDDS)进行修饰，可进一步增加水难溶性药物的吸收，和/或降低表面活性剂的用量，防止胃肠道副作用的发生。
技术实现思路
本专利技术公开了一种过饱和阳离子自乳化给药系统(SupersatuablePositive Self-emulsifying Drug Delivery System，简称SP-SEDDS)，其结合了P-SEDDS和S-SEDDS的优势，可以明显改善水难溶性药物的生物利用度。本专利技术还公开了该过饱和阳离子自乳化给药系统的制备方法，以适应工业化大生产的需要。本专利技术的过饱和阳离子自乳化给药系统，包含以下组分及重量百分比组成药物 0.1-30％油相 0.1-50％表面活性剂5-90％ 助表面活性剂5-70％阳离子表面活性剂0.1-10％高分子聚合物0.1-10％各组分重量百分比均以过饱和阳离子自乳化给药系统的总重量计。优选的组分及重量组成药物1-15％油相0.1-20％表面活性剂 20-70％助表面活性剂10-40％阳离子表面活性剂0.1-5％高分子聚合物0.1-5％各组分重量百分比均以过饱和阳离子自乳化给药系统的总重量计。本专利技术的过饱和阳离子自乳化给药系统所包含油相的代表性例子包括(1)甘油三脂肪酸酯，优选中链脂肪酸甘油三酯，例如椰子油C8/C10甘油三酯(Miglyol 182)；(2)甘油单、二酸酯，优选甘油单或二油酸酯，如椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(Capmul MCM)；(3)脂肪酸和单价醇的酯，优选C8-20脂肪酸和C2-3单价醇的酯，如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯等；(4)天然植物油或动物油，如玉米油、橄榄油、豆油和鱼油等；(5)碳水化合物，如角鲨烯和角鲨烷等；(6)游离脂肪酸，如油酸、亚油酸等在上述油中，本专利技术优选使用中链脂肪酸甘油三酯、甘油单/二酸酯以及脂肪酸和单价醇的酯。本专利技术的过饱和阳离子自乳化给药系统所包含表面活性剂的代表性例子包括(1)天然或氢化植物油与环氧乙烷的反应产物，如聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油等；(2)聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温65、吐温85、吐温21、吐温61、吐温81、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘25、司盘65、司盘85等，其中优选吐温80和吐温85；(3)聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯等；(4)聚氧乙烯-丙烯共聚物，如Pluronic F68等；(5)磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂等；(6)丙二醇单或二脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯和丙二醇辛酸-癸酸二酯等；(7)天然植物油甘油三酯和聚乙二醇的转酯化产物，如Labrasol、Labrafac、Labrafil M等；(8)聚氧乙基维生素E衍生物，如d-α-维生素E聚乙二醇1000-琥珀酸酯(TPGS)；(9)聚氧乙基羟基脂肪酸酯，如聚氧乙烯660-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)；在上述表面活性剂中，本专利技术优选使用聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚乙二醇的转酯化产物、聚氧乙基维生素E衍生物以及聚氧乙基羟基脂肪酸酯等。本专利技术的过饱和阳离子自乳化给药系统所包含的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、分子量200-600的聚乙二醇、碳酸异丙烯酯、二乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨醇、甲基吡咯烷酮、乙基吡咯烷酮、丙基吡咯烷酮、甘油、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇等中的一种或几种。优选的助表面活性剂是丙二醇、分子量200-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种过饱和阳离子自乳化给药系统，其特征在于包含水难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物，各组分重量百分比如下：水难溶性药物０．１－３０％油相０．１－５０％表面活性剂５－ ９０％助表面活性剂５－７０％阳离子表面活性剂０．１－１０％高分子聚合物０．１－１０％各组分重量百分比均以过饱和阳离子自乳化给药系统总重量计。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：龚明涛，陈庆华，谢保源，陆伟根，虞丽芳，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]