具有控制释放活性成分作用的囊制造技术

一种含有合成膜囊的组合物，其中所述囊含有脂质双层膜结构，该双层膜形成多个非同心的水质腔室，腔室中包囊有一种或多种生物活性物质和一种或多种非卤化氢的释放速率调节剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术涉及可用作药物转运系统的合成膜囊组合物和它们的制造方法。2.专利技术背景多囊脂质体是三种主要脂质体之一，它首先由Kim等制成(Biochim Biophys.Acta.782339-348，1983)，并且，是唯一不同于其它类脂基药物转运体系的脂质体，如不同于单层脂质体(Huang，Biochemistry，8334-352，1969；Kim et al.，Biochim.Biophys.Acta，6461-10，1981)和多层脂质体(Bangham，et al.，J.Mol.Bio.，13238-252，1965)。与单层脂质体相比，多囊颗粒在每个颗粒中含有多个水质腔室，与多层脂质体相比，多囊颗粒中的多个水质小室是非同心的。现有技术中描述了多种生产单层和多层脂质体的技术，例如，美国专利Lenk的No.4,522,803；Baldeschwieler的4,310,506；Papahadjopoulos的4,235,871；Schneider的4,224,179；Papahadjopoulos的4,078,052；Taylor的4,394,372；Marchetti的4,308,166；Mezei的4,485,054；和Redziniak的4,508,703。现有技术还描述了生产已被证明在生物体液中不稳定的多囊脂质体的方法(Kimet al.，Biochim.Biophys.Acta.728339-348，1983)。对于单层和多层脂质体制备的各种不同方法的综述参见Szoka，et al.，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9465-508，1980。在Kim等人的方法中(Biochim.Biophys.Acta，728339-348，1983)，对于小分子，例如胞嘧啶阿拉伯糖甙的包囊效率较低，并且在生物体液中具有快速释放率。后续的研究(Kim et al.，Cancer Treat.Rep.，71705-711，1987)表明，生物体液中包囊分子的快速释放率可通过在卤化氢存在的条件下包囊而得到改善。以多种药物进行的理想治疗方案要求在较长的时间内维持药物的浓度。例如，以细胞周期特异性抗代谢药物进行理想的抗癌治疗方案要求较长时间地维持细胞毒性药物的浓度。阿糖胞苷是一种给药方案依赖性很强的抗癌药物。这是因为这种药物仅在细胞复制DNA时杀死它们。使细胞较长时间暴露于药物治疗浓度范围内对于达到最好的细胞杀死效果是必需的。不巧的是，阿糖胞苷在静脉内给药(IV)或皮下给药(SC)后的半衰期很短，半衰期范围仅为几小时。为了达到细胞周期特异性药物如阿糖胞苷的最佳的癌细胞杀灭效果，需满足两个主要条件首先，癌细胞必须暴露于高浓度的药物中，同时不对宿主细胞造成不可逆转的损伤；其次，肿瘤细胞必须在该药物浓度中暴露较长的时间以使全部或大部分的癌细胞在阿糖胞苷存在的条件下合成DNA。目前为止，控制释放速率的方法比较固定，释放速率调节剂的选择基本限于卤化氢。对于药物转运系统，可灵活地控制包囊物质的释放速率及具有较宽的释放速率调节剂选择范围特别有利。因此，本专利技术的目的之一是提供一种缓释的储存制剂，它可借助控制释放速率提供生物活性物质较长时间维持于治疗浓度。本专利技术的另一个目的是提供一种制备这种储存制剂的方法。本专利技术其它和进一步的目的、特征及优势是本专利技术所固有的并且贯穿整个说明书和权利要求书。专利技术概述本专利技术的组合物包括合成膜囊，即具有多个由非同心层构成的内部水质腔室的脂质囊，其中，腔室中含有一种或多种可有效延缓包囊的生物活性物质释放速率的释放速率调节剂。本专利技术还提供了制备这种组合物的方法。本专利技术的合成膜囊组合物具有较高的包囊率、对包囊物质具控释速率、确定的、可重现的粒径分布、圆形外形、可很容易地增高或降低可调节的平均粒径、可调节的内部腔室大小和数目。制备这些组合物的方法包括(1)将一种或多种挥发性有机溶剂与脂质成份混合，其中脂质成份含有至少一种中性脂质和至少一种具有一个或多个净负电荷的两性脂质；(2)向有机溶剂中加入含有待包囊的一种或多种生物活性物质不混溶的初级水质成份；(3)向有机溶剂或初级水质成份或二者中加入可有效降低包囊的生物活性物质释放速率的释放速率调节剂；(4)以这两种不混溶的成份制成油包水型乳剂；(5)将油包水型乳剂浸入到二级不相混溶的水质成份中；(6)将油包水型乳剂分散以制成其中含有多个初级水质成份液滴的溶剂小球；及(7)由溶剂小球中除去有机溶剂，例如通过蒸发，以制成合成膜囊。加入一种或多种可在生物体液及体内有效延缓包囊的生物活性物质释放速率的释放速率调节剂是最重要的。附图说明图1中给出了37℃悬浮于入血浆中的合成膜囊中的药物释放速率。所用的符号表示使用的释放速率调节剂，并被识别于表2中。优选实施方案说明在整个说明书和权利要求书中使用的术语“合成膜囊”指人造的微小脂质囊，它由脂质双层膜构成，包入了多个非同心的水质腔室。比较而言，单层脂质体具有一个水质腔室；多层脂质体具有多个“洋葱皮”型的同心膜，膜之间为壳状同心水质空间。整个说明书和权利要求书中使用的术语“溶剂小球”指有机溶液的微球液滴，其中是多个水溶液的小液滴。溶剂小球悬浮并完全浸入二级水溶液中。术语“中性脂质”指本身不具有成膜能力且没有亲水“头”基的油或脂肪。术语“两性脂质”指那些具有亲水“头”基和疏水“尾”基并具有成膜能力的分子。术语“释放速率调节剂”指在制备或制造合成膜囊过程中加入的非卤化氢分子，它们可以有效地降低或提高包囊的生物活性物质由合成膜囊中向外的释放速率。简而言之，本专利技术的方法包括通过以下步骤制成“油包水”型乳剂(1)将两亲脂质溶于一种或多种适用于脂质成份的挥发性有机溶剂，(2)向脂质成份中加入不混溶的初级水质成份和待包囊的生物活性物质，及(3)向有机溶剂或初级水质成份或二者中加入释放速率调节剂，它可有效地降低包囊的生物活性物质由合成膜囊中向外的释放速率，然后，将混合物以机械法乳化。在乳剂中，悬浮于有机溶剂中的水滴将形成内部水质腔室，沿着水质腔室的两亲脂质单层结构将成为最终产品双层膜中的一层。然后，将乳剂浸于二级水质成份中，其中该水质成份中含有一种或多种非离子型渗透压调节剂和低离子强度的酸中和剂，例如质子受体，优选游离碱基赖氨酸，游离碱基组氨酸或它们的混合物。然后，将乳剂搅拌，可通过机械法，如超声振荡，喷嘴雾化等或结合使用上述方法以制成悬浮于二级水质成份中的溶剂小球。溶剂小球中含有多个溶有待包囊物质的水质液滴。将有机溶剂从小球中除去，优选通过将挥发性溶剂蒸发除去的方法，例如通过在悬浮液上通过一股气流的方法。当溶剂完全除去后，小球转变成合成膜囊。可用于挥发溶剂的代表性的气体有氮气、氦气、氩气、氧气、氢气和二氧化碳。释放速率调节剂是在生物体液和体内可有效地降低包囊的生物活性物质自合成膜囊中释放速率的任意分子，产生的结果是该物质的释放速率比制备时不添加这样的释放速率调节剂的合成膜囊要低。释放速率调节剂包括，但不限于，高氯酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸、和这些酸的混合物。所用的释放速率调节剂的量为可有效地保证包囊的生物活性物质以控制释放速率长时间维持于治疗浓度。例如，释放速率调节剂在其所加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M桑卡兰姆，S金，
申请(专利权)人：斯卡法玛公司，
类型：发明
国别省市：