以延缓释放速度硬膜外给予治疗性化合物制造技术

硬膜外给予脊椎动物治疗性化合物的方法包括在所述化合物的具有缓释速度的药物传递系统中包封所述化合物并将所述药物传递系统硬膜外导入所述脊椎动物中。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的范围本专利技术涉及自药物传递系统控制释放治疗性化合物。更具体地说，本专利技术涉及自脂质体制剂中以延缓释放速度硬膜外给予治疗性化合物。本专利技术还涉及在活的脊椎动物中安置硬膜外导管的方法。背景对于患者和医生(尤其是康复室的患者和医生)而言，当患者从麻醉中苏醒过来时，手术后疼痛控制是一个严重的问题。为控制疼痛全身性的给予大剂量的类鸦片可能会引起威胁生命的呼吸抑制。另一方面，过低或过迟剂量的手术后止痛药物疗法可以导致患者在不能忍受的剧痛期间苏醒。此外，已证明在腹部或胸手术后对术后疼痛较差地控制抑制胸壁、腹部和隔膜的换气运动导致肺膨胀不全(P.R.Bromage，Textbook of Pain，P.D.Wall，et al(Eds.)Churchill Livingstone，1989，pp744-753)。在七十年代发现在脊髓中存在鸦片受体。在1979年最初的临床疗效报道(M.Behar et al.，Lancet 1527-529，1979)后，硬膜外给予类鸦片对于术后疼痛控制已变得非常流行(T.I.Ionescu et al，Act.Anaesth.Belg.4065-77，1989；C.Jayr et al.，Anesthesiology 78666-676，1993；S.Lurie，et al. Euorpean Journal of Obstetrics and Gynecology andReproductive Biology 49147-153，1993)。硬膜外给予类鸦片具有在脊柱水平达到良好的局部麻醉的优点，而不丧失运动或血管舒缩的控制或降低清醒的程度。可注射的类鸦片在术后和产后硬膜外广泛使用。术后和产后的疼痛通常持续几天，然而，可注射的类鸦片具有较短的作用持续时间(W.G.Brose et al.，Pain 4511-15，1991；R.H.Drost et al.，Arzneim-Forsch/Drug Res.381632-1634，1988；G.K. Gourlay et al.，Pain 31297-305，1987)。从而，为了维持足够的疼痛控制需要连续输注或重复注射(J.W.Kwan，Am.J Hosp.Pharm.47(Suppl 1)S18-23，1990；J.S.Anulty，International Anesthesiology Clinics 2817-24，1990；R.S.Sinatra，TheYale Journal of Biology and Medicine 64351-374，1991)连续输注或重复注射还需要安置连接或不连接输注泵的导管系统，这一切需要昂贵的医生和精心护理和维持的时间。此外，重复大剂量注射(bolus injections)或连续输注可以导致呼吸抑制。后期呼吸抑制和窒息的发作是早期研究中最使人关注的副作用(P.R.Bromage，Anesthesia and Analgesia 60461-463，1981；E.M.Camporesi，et al，Anesthesia and Analgesea 62633-640，1983；T.L.Yaksh，Pain 11293-346，1981)。最近所作的在1085名经受胸、腹部或矫形手术患者中的前瞻性非随机研究估计硬膜外使用吗啡后的“呼吸抑制”率为0.9％(R.Stenseth et al.，Acta Anaesthesiol Scand.29148-156，1985)。作为对比，在860名给予全身性吗啡(PO、IV、IM、SC)的患者中，“危及生命的呼吸抑制”的发生率为0.9％(R.R.Miller et al、DrugEffects in Hospitalized Patients.John Wiley & Sons，New York，1976)。对比在高危患者中硬膜外给予类鸦片和全身性给予类鸦片(IM或IV)的前瞻性、随机性研究已经显示采用硬膜外类鸦片的术后疼痛控制产生具有降低术后并发症的优越的止痛效果(N.Rawal et al.，Anesth.Analg63583-592，1984；MP.Yeager，et al.Anesth.60729-736，1987)。已有文件证明在体外和在动物体上经鞘内、皮下和腹膜内给药以及在患者身上经鞘内给药，可使加入脂质体(如多孔脂质体)后的各种治疗剂延缓地释放(S.Kim et al.，J.Clin.Oncol 112186-2193，1993；V.Russack et al.，Ann Neurol 34108-112，1993；and M.C.Chamberlain etal.，Arch.Neurol.50261-264，1993)。然而，延缓地释放硬膜外给予的化合物迄今在本领域内是未知的。从而，需要新的和更好的以单独剂量硬膜外给予类鸦片和其它治疗化合物的方法，以便达到有效治疗水平的延缓释放速度。本专利技术通过提供治疗剂例如类鸦片的延缓释放制剂(它在硬膜外给予单独剂量后立即产生最大的镇痛效果并在其后的几天中镇痛效果逐渐降低)以显示出现有技术的局限性。附图的介绍附图说明图1为一组记录以剂量10、50、175、或250μg(从上方图片到下方图片)一次性硬膜外给予脂质体包封的硫酸吗啡(DTC401)(空心圆)或游离的硫酸吗啡(实心圆)后一定时间在大鼠身上的镇痛效果的四条曲线。镇痛强度用“最大的可能镇痛效果的百分数(％MPA)”表示。每个数据点代表5或6只动物的平均值和均值的标准误差(SEM)。图2为显示在大鼠身上一次性硬膜外给予DTC401(空心圆)、游离的硫酸吗啡(实心圆)后或一次性皮下给予游离的硫酸吗啡(实心方块)后测定的镇痛峰值剂量-应答曲线的图形。由5或6只动物得到平均峰值％MPA±SEM。图3为比较一次性硬膜外给予DTC401(空心圆)或游离的硫酸吗啡(实心圆)后在大鼠身上总的镇痛效果的图形。每个数据点代表5或6只动物的平均值和均值的标准误差(SEM)。图4为一组比较以剂量10、50、175、1000或2000μg(从上方图片到下方图片)一次性硬膜外给予DTC401(空心圆)或游离的硫酸吗啡(实心圆)后一定时间在大鼠身上的血红蛋白的百分氧饱和(SpO2)的五条曲线。每个数据点代表5只动物的平均值和均值的标准误差(SEM)，除了50μg剂量组中n＝3。图5为显示在一次性硬膜外给予DTC401(空心圆)或游离的硫酸吗啡(实心圆)后在大鼠身上的最大呼吸抑制剂量-应答曲线的图形。将所达到的最低SpO2对应硬膜外吗啡剂量作图。每个数据点代表5只动物的平均值和均值的标准误差(SEM)，除了50μg剂量组中n＝3。图6显示比较硬膜外给予250μg的DTC401(空心圆)或游离的硫酸吗啡(实心圆)后在大鼠的脑脊液(上方图片)和血清(下方图片)中药物动力学的两条曲线。每个数据点代表由3或4只动物的平均值和均值的标准误差(SEM)。本专利技术的概述硬膜外给予以药物传递系统中的治疗性化合物与使用游离的治疗化合物相比产生惊人的、更大的延缓释放和持续的治疗效果。从而，本专利技术的一个方面提供利用药物传递系统硬膜外给药到需要该治疗的脊椎动物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·金，A·格卢贝尔，S·B·慕尔丹德，T·金，
申请(专利权)人：斯卡法玛公司，
类型：发明
国别省市：