检测个体中被分析物浓度的方法，该方法的特征在于包括促进个体表面选定区域的角质层对被分析物的渗透性的步骤，其步骤包括： （ａ）将所选区域的角质层穿孔，在角质层上形成微孔而不引起对其下面组织的严重损伤，从而降低角质层对被分析物撤出的屏障性质； （ｂ）收集选定量的被分析物；和 （ｃ）定量测定收集的被分析物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
与有关申请的相互参照本申请是1995年8月29日提交的申请No.08/520,547的部分继续申请，后者又是1993年11月15日提交的No.08/152,442申请(现美国专利5,458,140)和1993年12月8日提交的No.08/152,174(现美国专利No.5,445,611)的部分继续申请；本申请还要求保护1995年10月30日提交的临时申请No.60/008,043的利益。
技术介绍
本专利技术总的涉及监测体内被分析物和经皮输送药物至体内的领域。更具体地，本专利技术涉及通过角质层微穿孔以增加皮肤渗透性的损伤性极小至非损伤性的方法，该方法可与声能、化学渗透促进剂、加压等结合使用，以选择性地促进被分析物从机体向外流出而检测之，或促进药物输送到体内。角质层主要担负公知的皮肤屏障作用。因此，它对药物和其它分子经皮流入体内和被分析物经皮流出体外提供了最大的屏障。角质层(皮肤外面的角状层)是由脂质功能区分开的紧密的角化细胞残余物的复合结构。与口腔和胃粘膜相比，角质层更难使外源性或内源性分子渗透入体内。角质层由角化细胞形成，角化细胞构成表皮细胞的大部分，它们失去其核，成为角质细胞。这些死的细胞构成了角质层，其厚度仅为约10-30μm，如上所述，是阻力很大的防水膜，它防止机体受外来物质的侵袭及液体和溶解的分子的向外迁移。通过脱皮时角质细胞的脱落和通过角化过程形成新的角质细胞而使角质层不断地更新。通过改变阻力(扩散系数)或驱动力(扩散梯度)，可增加药物或被分析物的经皮流动。用所谓渗透或化学促进剂可促进流动。化学促进剂在本领域是公知的，下面将作更详细的描述。增加皮肤对药物的渗透性的另一种方法是电泳。电泳涉及施加外部电场和离子型药物的局部输送或以伴有离子转移的水流载运的非离子型药物的局部输送(电渗透)。虽然用电泳促进渗透是有效的，药物控释和不可逆皮肤损伤是伴随该技术而出现的问题。声能也已被用于促进皮肤和合成膜对药物和其它分子的渗透。超声定义为频率超过20kHz的机械压力波，H.Lutz et al.，Manual of Ultrasound 3-12(1984)。声能是将交流电通过压电晶体或其它电气机械元件使其振动而产生的，R.Brucks et al.，6 Pharm.Res.697(1089)。使用声能增加皮肤对药物分子的渗透已被称为声泳(sonoporesis或phonophoresis)。尽管人们知道促进皮肤的渗透理论上应能使分子从体内通过皮肤转移到体外进行收集或检测，但尚无可行的方法揭示。授予Stanley等的美国专利No.5,139,023揭示了一种用于非损伤性血糖检测的仪器和方法。该专利技术中使用化学渗透促进剂以增加粘膜组织或皮肤对葡萄糖的渗透。然后，葡萄糖被动地经粘膜组织或皮肤扩散，被接收介质捕获。接收介质中的葡萄糖量被测定并相应地确定血糖水平。然而，如Stanley等所述，该方法用于粘膜组织(如颊组织)时更有效，使在约10-20分钟延迟期后可在接收介质中收集到可检测数量的葡萄糖。但是，Stanley等所教导的方法导致极长的延迟期，根据所用的促进剂化合物，为2-24小时，然后才能在体外检测到可检测数量的经人的皮肤(热分离表皮)扩散的葡萄糖。这样长的延迟期可能归因于化学渗透促进剂经皮被动扩散和提高角质层屏障渗透能力所需的时间长度，以及葡萄糖经皮被动扩散出来的时间长度。因此，Stanley等显然没有揭示非损伤性地经皮转运血糖和其它分析物的方法，这方法可快速检测这些血液电解质，如对于糖尿病患者的血糖监测和对于很多其它机体被分析物所需的那样。使用声能输药是已知的，但结果大多是令人失望的，因为渗透性提高很少。对于声能增加药物经皮流动的效用尚未有一致意见。有些研究报告了声泳的成功，J.Davick et al.，68 Phys.Ther.1672(1988)；J.Griffin et al.，47 Phys.Ther.594(1967)；J.Griffin&J.Touchstone，42 Am.J.Phys.Med.77(1963)；J.Griffin et al.，44 Am.J.Phys.Med.20(1 965)；D.Levy et al.，83 J.Clin.Invest.2074；D.Bommannan et al.，9 Pharm.Res.559(1992)，其它研究得到了否定的结果，H.Benson et al.，69 Phys.Ther.113(1988)；J.McElnay et al.，20 Br.J.Clin.Pharmacol.4221(1985)；H.Pratzel et al.，13 J.Rheumatol.1122(1986)。采用啮齿动物皮肤的系统显示最有前途的结果，而采用人皮肤的系统一般显示令人失望的结果。本领域技术人员熟知，啮齿动物皮肤比人皮肤渗透性大得多，因此上述结果并未教导本领域技术人员如何有效地利用声泳，如施用于经人的皮肤输送和/或检测。1993年11月15日提交的待批申请No.08/152,442(现美国专利No.5,458,140)和1993年12月8日提交的待批申请No.08/152,174(现美国专利No.5,445,611)揭示和要求保护在检测被分析物和对机体输药上利用声能的显著改善，它们均在此引为参考。在这些专利技术中，被分析物的经皮取样或药物的经皮输送通过使用声能与化学渗透促进剂结合而完成，所用声能的强度、相位或频率或这些参数的组合是被调制的。还揭示了经针刺、水流喷射、激光、电穿孔或其它方法引起的穿孔，利用可有频率、强度和/或相位调制的声能可控制地将分子推入和/或泵入角质层。促进药物输送的角质层上微孔(即微穿孔)的形成是各种研究的目的，导致这些技术的专利的颁发。Jacques et al.，88 J.Invest.Dermatol.88-93(1987)教导一种给药方法，系采用波长、脉冲长度、脉冲能量、脉冲数和脉冲重复率足以烧蚀角质层而不明显损伤其下面的表皮的脉冲激光，烧蚀皮肤区域的角质层，然后施用药物于烧蚀区。这一工作导致美国专利No.4,775,361授予Jacques等。通过采用紫外激光辐照烧蚀皮肤更早些由Lane等报告，Arch.Dermatol.609-617(1985)。Jacques等局限于使用很少几种波长的光和昂贵的激光器。Tankovich的美国专利No.5,165,418(下文称作＂Tankovich′418″)揭示一种获得血样的方法，系用一个或几个激光脉冲辐照人或动物皮肤，所述激光脉冲的能量足以引起皮肤组织汽化以在皮肤上产生一个延伸通过表皮的洞及切割至少一条血管，使一定量的血经洞排出，以便可将其收集。因此，Tankovich′418不适合于非损伤性或损伤性极小地使角质层具有渗透性从而使药物可输送到体内或使体内的被分析物可被分析。Tankovich等的美国专利No.5,423,803(下文称作＂Tankovich′803″)揭示用于化妆品施用的人皮肤的浅层表皮细胞的激光去除法。该方法包括施用吸光性“污染物”于表皮外层，迫使此污染物中的一些进入角质层的细胞间隙，用足够强度的激光脉冲照射浸润的皮肤，则污染物吸收的能量使污本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·爱泼斯坦，M·R·哈奇，D·扬，
申请(专利权)人：光谱股份有限公司，厄尔蒂技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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