【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，以分子分散 法，以统一的配方、工艺、设备，既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生 产脂质体组合药物口服制剂。
技术介绍
我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或 超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平10-20年。现大量的是生产二代普通制 剂，而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因 有1、现有生产、科研制备脂质体组合药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不 符合大工业化生产要求；2、现有技术制备脂质体组合药物的方法有高压勻质法、超声波法、有机溶剂干燥 法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压勻质法及超声波法粒径可控，但 是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控，且粒径分布不集中，有机溶剂残 留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题；3、现有脂质体制备方法使脂质体组合药物载体的包封率不能达100%，各批次波 动、变化大；泄漏率大，失去脂质体组合药物意义；4、生产过程折腾多，耗能费时，设备...
【技术保护点】
一种分子分散法大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征是，本专利技术工业化生产脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下：（１）原料药０．０３－０．１０（２）磷脂原料０．４５－１．２０（３）抗氧剂０．０１－０．０７（４）磷脂膜分子态稀释剂０．９０－１．５０（５）脂质体载药体分散剂及赋形剂０．９０－３．００（６）表面活性剂０．０１－０．０７（７）乙醇≥８５％浓度（体积比，乙醇∶水≥８５％，干燥时挥发至尽）适量（８）注射用磷酸盐缓冲液０．０１－０．０３Ｍ浓度ｐＨ值５．０－８．０（干燥时挥发至尽）适量（９）注射用水（干燥时挥发至尽）注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强原...
【技术特征摘要】
CN 2010-8-9 201010248597.3一种分子分散法大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征是，本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下(1)原料药0.03 0.10(2)磷脂原料 0.45 1.20(3)抗氧剂0.01 0.07(4)磷脂膜分子态稀释剂0.90 1.50(5)脂质体载药体分散剂及赋形剂0.90 3.00(6)表面活性剂0.01 0.07(7)乙醇≥85％浓度(体积比，乙醇∶水≥85％，干燥时挥发至尽)适量(8)注射用磷酸盐缓冲液0.01 0.03M浓度pH值5.0 8.0(干燥时挥发至尽) 适量(9)注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强原料药，优选银杏内酯B。所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2.5∶1组合物。所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物。所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇。所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物。所述表面活性剂是去氢胆酸钠。脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标准。既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发。2.根据权利要求1所述的分子分散法的大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征 是，本发明提供所述脂质体组合药物的规范制备步照及方法如下(1)在溶解罐中，将木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物配料量在注射用磷酸盐 缓冲液中溶解成木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物的15%的重量百分比溶液，将此 溶液在121°C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜的 超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，将溶液用 5% -8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5，将溶液经0. 05 μ m以下孔径的膜滤过，除去不 溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物。将超滤得到的溶液按体积等分为A、B、C三份 溶液，再将A、B、C溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 0-8. 0。(2)将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法工艺及操作A溶 液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气(由压缩机来，室温)混合喷出，与设 备底部进入的温度150°C -190°C 100级洁净空气(由引风机引来，高温)气液逆流混合，喷 雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部存料室备 用。(3)分别加入脂溶性的原料药银杏内酯B、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全， 制成比重在1. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经`0. 05 μ m以下孔径膜 滤过，除去热原凝聚粒子、细菌、不溶性粒子。(4)将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸腾 干燥常法工艺操作先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部由引风机 引入的空气改为引入经过常法处理的无水、无菌、无油、无0. 01 μ m以上粒径的粒子的室温 高纯氮气流(用处理空气方法净化纯氮气，经冷冻干燥器冷凝气流中水和油，经除水除油 过滤器过滤除水除油，经除尘过滤器过滤除尘，经除菌过滤器过滤除菌净化)，在加热器中 加热到40°C _65°C温度，由引风机引入到沸腾包衣机中，高纯氮气流的负压控制使物料沸 腾高度为400mm 500mm高为佳；对第2步制得的木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物 干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣先将第一份的(三分之一体积的)磷脂乙醇溶液，由 泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到 机中沸腾高度为400mm-450mm物料(木糖醇与谷氨酸钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘会梅，张连印，蔡海德，
申请(专利权)人：刘会梅，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]
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