双层片剂制造技术

本发明专利技术是关于一种包括第一层及第二层的双层片剂，第一层是经调配以从溶解性片剂基质迅速释放血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦，而第二层是经调配以从崩解或侵蚀性片剂基质迅速释放ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂辛伐他汀。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的第一层的血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦及在分解或侵蚀性片剂基质中的第二层的HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀。
技术介绍
如在EP-A-502314中所公开，替米沙坦是一种用于治疗高血压及其它医学适应症而发展的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为具有以下结构的4’--联苯-2-羧酸； 替米沙坦是以游离酸形式来制造及供应。其特征在于其在胃肠道的介于pH 1至pH 7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。如WO00/43370中所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶型形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。在EP-A-033538中所公开的辛伐他汀是长效HMG-GoA还原酶抑制剂，具有下列结构的化学名称为(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基-2，2-二甲基丁酸酯或(βR，δR，1S)-8β-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8a α-六氢-β，δ-二羟基-2α，6β-二甲基-1α-萘-庚酸δ-内酯 “他汀(Statin)”是一类通过减少由肝产生的胆固醇而使血液中胆固醇含量降低的药物。他汀阻断肝中的负责制造胆固醇的酶。此酶是称为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶或β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶(HMG-CoA还原酶)。科学上来说，他汀称为HMG-CoA还原酶抑制剂。他汀是用于预防及治疗在患有动脉粥样硬化或有患动脉粥样硬化危险的个体中所引起胸部疼痛、心脏病发作、中风及间歇性跛行的动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的危险因素包括异常增高的胆固醇含量、心脏病发作(尤其在年轻时)的家族史、增长的年龄及糖尿病。多数个体是因为胆固醇的高含量而被施予他汀。专利技术目的认为替米沙坦(telmisartan)及辛伐他汀(simvastatin)的作用机制是有利地协助治疗或预防选自中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作(transient ischaemicattack)、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、高甘油三酸酯血症、升高的C-反应性蛋白的血清浓度、升高的脂蛋白(a)的血清浓度、升高的高半胱氨酸的血清浓度、升高的低密度脂蛋白-胆固醇的血清浓度、升高的与脂蛋白相关的磷脂酶(A2)的血清浓度、降低的高密度脂蛋白-胆固醇的血清浓度、降低的HDL(2b)-胆固醇的血清浓度、降低的脂连蛋白的血清浓度、认知下降及痴呆中的病症，其是单独地或与治疗高血压组合。由于此假定得到愈来愈多临床资料的支持，愈来愈期望包含活性成份替米沙坦及辛伐他汀的固定剂量的组合药物。然而，替米沙坦及辛伐他汀两者均是难以处理的化学化合物。因此，要组合药理功效、足够的药物稳定性及可靠且稳固的制造方法的口服固定剂量组合药物必须克服许多技术问题。本专利技术的目的在于提供这种固定剂量的组合药物。存在各种类型的固定剂量剂型但不能预测所述的剂型中的哪种与产品稳定性、药理功效及可靠制造组合最佳。所述的剂型的实例为口服渗透性系统(OROS)、包衣片剂、基质片剂、双层片剂及其类似物。本专利技术是基于以下认识即对于替米沙坦及辛伐他汀的组合，要组合足够药物稳定性、两种活性成份最适宜的药物释放、药理功效及可靠制造的最佳剂型是双层片剂。一般而言，欲迅速释放的固定剂量组合的药物是通过制造两种活性成份与必要赋形剂的粉末混合物或共颗粒来制备，通常保持相应单药制剂的基础配方且简单地添加第二药物组份。对于替米沙坦与辛伐他汀的组合，这种方法显得不可行，这是由于辛伐他汀与常规的替米沙坦制剂的组份的不相容性。另一方法是制造以能使其装填至胶囊中的尺寸及形状的替米沙坦及辛伐他汀的单独薄膜包衣片剂。对于高剂量组合需要大胶囊，但考虑患者依从性其是不可取的。专利技术概述根据本专利技术，与制备包含替米沙坦及辛伐他汀的固定剂量组合药物相关的问题可藉助于双层医药片剂来最佳地处理，这种双层医药片剂包含在溶解性片剂基质中的优选以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀的第二层。根据本专利技术的片剂提供水溶性较差的替米沙坦的不依赖pH值的溶解，由此促进药物在生理pH值水平的溶解及辛伐他汀的足够的稳定性及药物释放。片剂结构也解决了因辛伐他汀与替米沙坦的基本组份不相容性而引起的稳定性问题。定义如本文所用，术语“基本上无定形”是指包含以至少90％、优选至少95％的比例的无定形组份的产物，其是如通过X射线粉末衍射测量所测定。术语“溶解性片剂基质”是指具有在生理学水性介质中易于溶解的迅速释放(快速溶解)特征的医药片剂基础制剂。术语“崩解或侵蚀性片剂基质”是指具有在生理学水性介质中易于崩解或侵蚀的迅速释放特征的医药片剂基础制剂。专利技术详述根据本专利技术的固定剂量组合代表一种医药双层片剂，其包含以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀的第二层。活性成份替米沙坦一般是以其游离酸形式供给，虽然也可使用诸如钠盐的医药学上可接受的盐。因为在后续处理过程中，替米沙坦通常溶解且转化成基本上无定形的形式，其初始晶体形态及颗粒尺寸对于所得双层片剂制剂的物理及生物医药性质无关紧要。然而，优选(例如)通过筛分法从起始材料中移除凝聚物以促进在进一步处理中的润湿及溶解。基本上无定形替米沙坦可通过任何为那些本领域的普通技术人员所知的适当方法，例如，通过水溶液的冷冻干燥、在流化床中包衣载体颗粒及在糖球或其它载剂上的溶剂沉积而制得。然而，基本上无定形替米沙坦优选是通过WO 03/059327中所述的具体喷雾干燥方法来制备。根据本专利技术的双层片剂一般含有10至160mg，优选20至80mg或40至80mg的替米沙坦；及1至100mg，优选5至80mg的辛伐他汀。替米沙坦的优选剂量强度为20mg、40mg及80mg；辛伐他汀的优选剂量强度为5mg、10mg、40mg及80mg。目前，优选形式为分别包含20/80mg、40/80mg、80/80mg、20/40mg、40/40mg、80/40mg、20/20mg、40/20mg、80/20mg、20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg及80/5mg的替米沙坦及辛伐他汀的双层片剂。第一片剂层含有分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的溶解性片剂基质中的以基本上无定形的形式的替米沙坦。溶解性片剂基质可具有中性或碱性性质，虽然碱性片剂基质优选。在这种优选实施方案中，替米沙坦层的溶解性基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。适当的碱性试剂的具体的实例是诸如NaOH及KOH的碱金属氢氧化物、诸如精氨酸及赖氨酸的碱性氨基酸及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，NaOH及葡甲胺优选。适当的水溶性稀释剂的具体实例为碳水化合物，诸如，如葡萄糖的单糖、如蔗糖、无水乳糖及乳糖单水合物的寡醣及如山梨糖醇、甘露醇、赤醇及木糖醇的糖醇。山梨糖醇是优选的稀释剂。其它赋形剂及/或佐剂为(举例而言)选自粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀的第二层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安加科尔劳施，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]