包含富马酸酯的控释药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含富马酸酯作为活性物质的控释药物组合物。这些组合物适合用于治疗例如牛皮癣或者其他过度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被设计成以受控方式释放富马酸，以便能够避免活性物质口服给药后在胃肠道内的局部高浓度，由此能够减少胃肠副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含富马酸酯作为活性物质的控释药物组合物。这些组合物适合用于治疗例如牛皮癣或者其他过度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被设计成以受控方式释放富马酸，以便能够避免活性物质口服给药后在胃肠道内的局部高浓度，由此能够减少胃肠副作用。
技术介绍
富马酸酯、即富马酸二甲酯与富马酸氢乙酯的组合已经用于治疗牛皮癣达很多年。该组合的市售品名为Fumaderm。其为口用片剂的剂型，有两种不同的剂量强度可用(Fumaderminitial和Fumaderm)FumadermInitial Fumaderm富马酸二甲酯 30mg 120mg富马酸氢乙酯钙盐 67mg 87mg富马酸氢乙酯镁盐 5mg 5mg富马酸氢乙酯锌盐 3mg 3mg这两种强度旨在应用在各自基础的剂量制度中，始于Fumaderminitial，剂量逐步扩大，然后在例如治疗三周后转换为Fumaderm。Fumaderminitial和Fumaderm都是肠溶衣片。另一种市售组合物是Fumaraat120，含有120mg富马酸二甲酯和95mg富马酸单乙酯钙(TioFarma，Oud-Beijerland，Netherlands)。在最近一份出版物中(Litjens et al.Br.J.Clin.Pharmacol.2004，vol.584，pp.429-432)，描述了Fumaraat120在健康受试者中的药动学曲线。结果显示，在单次口服剂量的Fumaraat120之后，血清富马酸单甲酯浓度上升，并且观察到可以忽略不计的富马酸二甲酯和富马酸浓度。这些结果表明，富马酸二甲酯在碱性环境中被迅速水解为富马酸单甲酯，但是根据作者的看法，在酸性环境中则不然。由于该组合物是肠溶衣型，可以设想富马酸酯的摄取主要发生在小肠中，在那里富马酸二甲酯在摄取之前由于碱性环境被水解为单酯，或者它可以在循环中由于酯酶被迅速转化。此外，该研究显示tmax和Cmax受到食物的影响，也就是说伴随着食物摄取，tmax被延长(禁食条件的平均值为182min，而进食条件的平均值为361min)(禁食的滞后时间为90min，进食的滞后时间为300min)，Cmax被降低(禁食0.84mg/l，进食0.48mg/l)。另一项利用两片FumadermP forte在健康受试者中进行的研究(Reddingius W.G.Bioanalysis andPharmacokinetics of Fumarates in Humans.Dissertation ETHZurich No.12199(1997))揭示了Cmax值(根据富马酸单乙酯或单甲酯测定)在1.0至2.4μg/ml范围内，tmax在4.8至6.0小时范围内。US 6,277,882和US 6,355,676分别公开了富马酸氢烷基酯和某些富马酸单烷基酯盐的用途，用于制备治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经皮炎和克罗恩氏局限性肠炎的微型片。US 6,509,376公开了某些富马酸二烷基酯的用途，用于制备用在移植医学或自身免疫疾病疗法中的药物制备物，为微型片或颗粒的形式。US 4,959,389公开了组合物，含有富马酸单烷基酯单独或者与富马酸二烷基酯的组合的不同盐。GB 1,153,927涉及医药组合物，包含二甲基马来酸酐和/或二甲基马来酸和/或二甲基富马酸化合物。来自BMC Dermatology，vol.2，no.5，2002的案例报道″Treatment of disseminated granuloma annularewith fumaric acid esters″涉及用富马酸酯治疗。不过，富马酸酯疗法、例如象Fumaderm经常引起胃肠副作用，例如发胀、腹泻、上腹部绞痛、气胀和恶心。因此，需要开发包含一种或多种有治疗或预防活性的富马酸酯的组合物，它们提供改进的治疗，减少口服给药后的胃肠副作用。此外，目前商业上可获得的产品含有两种不同酯的组合，其中一种酯(也就是富马酸氢乙酯，它是富马酸的单乙基酯)以三种不同的盐形式存在(也就是钙盐、镁盐和锌盐)。尽管每种单个形式都可以具有其自身的治疗特性，不过如果可能的话提供更简单的产品将是有利的，目的是获得适合的治疗效果。本专利技术人设想，借助一种药物组合物的给药可以获得改进的治疗制度，该药物组合物被设计成以受控方式递送活性物质，也就是与商业上可获得的产品相比延长、延缓和/或延迟的方式。此外，设想利用单独的单一富马酸酯，例如二甲基富马酸，可以达到适合的治疗应答，代替使用不同富马酸酯的组合。附图的简要说明附图说明图1显示如实施例5所述制备的胶囊的体外溶解曲线实例。图2显示如实施例16所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。图3显示如实施例17所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及药物组合物，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯或者其药学上可接受的盐，它在口服给药后，与同等剂量Fumaderm片口服给药后相比，减少GI(胃肠)副作用。如上所述，本专利技术人设想适合于减少胃肠副作用的方式是活性物质以控释组合物的形式给药。因此，本专利技术在另一方面涉及口用控释药物组合物，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯，选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯或者其药学上可接受的盐，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐缓冲液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前3个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约70％w/w被释放，和/或在试验开始后前4个小时内，富马酸酯的总量至多有大约92％w/w被释放，和/或在试验开始后前5个小时内，富马酸酯的总量至多有大约94％w/w被释放，和/或在试验开始后前6个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约95％w/w被释放，和/或在试验开始后前7个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约98％w/w被释放，和/或在试验开始后前9个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约99％w/w被释放，和/或在试验开始后前12个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约99％w/w被释放。在本文中，控释组合物是这样一种组合物，它被设计成当在可比条件下试验时(例如就体内研究而言剂量相当，伴有或没有标准化膳食等，或者就体外研究而言剂量相当，溶解试验装置和工作条件，例如包括所采用的溶解介质的组成、体积和温度，旋转速度等)，与商业上可获得的产品Fumaderm相比，以延长、延缓和/或延迟的方式释放富马酸酯。体内释放可以如下测试，在预定时间测量血浆浓度，由此得到有关富马酸酯、或者如果相关的话其代谢产物的血浆浓度-时间曲线(例如在富马酸二甲酯的情况下，活性物质被想象为富马酸氢甲酯，也就是富马酸的单甲基酯)。此外，设想代谢已经发生在胃肠道内或者在穿过胃肠粘膜期间或者在首次通过肝循环之后。因此，当给予富马酸二甲酯时，所要在血浆中寻找的相关组分可能是富马酸的单甲基酯，而不是二甲基酯。也可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基酯和富马酸的单－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基酯或者其药学上可接受的盐，它在口服给药后，与同等剂量Ｆｕｍａｄｅｒｍ↑［＊］片口服给药后相比，减少ＧＩ副作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H尼尔森，F肖恩哈汀，BW米勒，JR罗宾逊，
申请(专利权)人：ADI技术制药股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]