固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及固体药物组合物，该药物组合物包含水溶性差的药物、室温下为固体的聚合物以及低于１０％（重量）的崩解剂，其中以重量计算的量基于组合物的总重量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及盖伦组合物，特别是包含水溶性差的药物的盖伦组合物。通常，水溶性差的药物的特征在于关于盖伦组合物的特殊困难以及吸收低和生物利用度差。溶解性差的药物的生物利用度受其溶解度和溶出度的限制。为了解决这些以及相关困难，美国专利6,350,786描述了包含溶解性差的化合物的稳定水不溶性复合物的组合物，所述的溶解性差的化合物以分子形式分散于水不溶性离子聚合物中。WO01/47492提供了几乎不溶性药物和具有酸性官能团的聚合物形成的固态分散体形式的组合物，该组合物在体外形成混悬剂。EP904060提供了包含固态分散体的颗粒剂，该固态分散体包含伊曲康唑(溶解性差的抗真菌药)和水溶性聚合物(优选醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS))。WO02/089773提供了固体药物组合物，该药物组合物包含水溶性差的药物、室温下为固体的聚合物以及室温下为固体并且HLB值为8和17之间的表面活性剂。典型用于制备溶解性差的药物的固态分散体的聚合物在最终的片剂中需要大量的崩解剂以获得可接受的溶出度。这降低了掺入片剂中的固态分散体的量并且因此降低了每片片剂的最终剂量。应用大量崩解剂的另一个困难是增加了片剂对水分吸收作用的敏感性，因此产生了稳定性问题。根据本专利技术，已经令人惊讶地发现了特别适合的具有快速的溶出度的包含水溶性差的药物的盖伦组合物，并且应用室温下为固体的固体聚合物以及低于10％、例如5％、例如2.5％(重量)的崩解剂可以获得引人注意的生物利用度特征。一方面，本专利技术提供了例如片剂或散剂形式的固体药物组合物，该药物组合物包含(i)水溶性差的药物(ii)室温下为固体的聚合物(iii)低于10％(重量)的崩解剂其中量基于组合物的总重量。水溶性差的药物是例如亲脂性药物。术语“水溶性差”被理解为如United States Pharmacopeia USP26，2003，p2546中定义的，即“极微溶性”化合物(1份溶质需要1000至10000份溶剂)；“几乎不溶性”或“不溶性”化合物(1份溶质需要10000份以上的溶剂)。治疗类溶解性差的药物的实例包括，但不局限于以下药物抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、抗炎药、抗精神病药、认知增强剂、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫障碍药、抗阳痿药、抗菌和抗真菌药、催眠药、抗生素、抗抑郁药、抗帕金森综合征药、抗阿尔茨海默病药、抗病毒药、免疫抑制剂以及上述药物的组合。本专利技术适合的水溶性差的药物可以是环孢菌素，例如具有药物用途的任何环孢菌素，例如作为免疫抑制剂、抗寄生虫药以及逆转多重耐药性的药物，例如本领域已知的和在本领域中描述的，特别是环孢菌素A(也称为环孢素)、环孢菌素G、8-环孢素以及1-2-环孢素。优选环孢菌素A。根据本专利技术，应用室温下为固体的适合的聚合物。该聚合物优选亲水性聚合物。可以应用一种或多种聚合物。适合的pH依赖型聚合物包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酞纤维素。例如，可以应用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Shin-Etsu。优选可以应用醋酞纤维素，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Eastman Chemical Company，US，其商品名为C-A-P(Fiedler，文献出处同上，第363页)。例如可以应用羟丙基甲基纤维素酞酸酯，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Shin-Etsu，其名称为HPMCP HP50，粘度为190±20mPas，甲氧基含量为20.0-25.0％、羟丙基含量为5.0-10.0％并且羧基苯甲酰基含量为20.0-24.0％，或其名称为HPMCP HP55，粘度为240±20mPas、甲氧基含量为18.0-22.0％、羟丙基含量为4.0-9.0％并且羧基苯甲酰基含量为27.0-35.0％(Fiedler，文献出处同上，第866页)。以上说明的任何一种或多种聚合物可以应用于本专利技术组合物中。例如，可以应用羟丙基甲基纤维素酞酸酯，其为已知的并且是可商购获得的，例如购自Shin-Etsu，名称为HPMCP HP50(Handbook of PharmaceuticalExcipients，文献出处同上，第301页)。另一方面，本专利技术提供了固态分散体，该固态分散体包含溶解性差的药物和聚合物，所述的聚合物选自纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯。另一方面，本专利技术提供了以上描述的固态分散体与低于10％(重量)的崩解剂组合。例如，一方面，本专利技术提供了固体口服剂型(例如片剂)，其包含内相和外相，内相中包含固态分散体，固态分散体中包含以上描述的聚合物(例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯)，外相中包含低于10％(重量)的崩解剂。在本专利技术的药物组合物中，水溶性差的药物聚合物的组成比例可以是约(10至70)∶(90至30)，例如10∶90、20∶80、30∶70、50∶50、60∶40或70∶30。本文中所用的术语“崩解剂”被理解为指的是在施用后促进组合物崩解以便使活性成分尽可能有效地从组合物中释放出来从而使其快速溶出的物质或物质的混合物(参见“Remington’s Pharmaceutical Science”18thedition(1990)，“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”Lachman等人，Lea&Febiger(1970))。适合的崩解剂包括但不局限于天然淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、可直接压制的淀粉(例如Sta-rx1500)、改性淀粉(例如羧甲基淀粉和淀粉羟乙酸钠，以Primojel、Explotab获得)以及淀粉衍生物(例如淀粉酶)；交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL；海藻酸或海藻酸钠；甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如AmberliteIRP-88；以及交联羧甲基纤维素钠，以例如Ac-di-sol、Primellos、PharmacelXL、Exlplocel和NymcelZSX获得。可以应用任何一种或多种上述崩解剂。也可以应用崩解剂的组合。优选的崩解剂可以是交联聚维酮，例如其为已知的并且是可商购获得的，商品名为Polyplasdone XL(Fiedler，文献出处同上，第1377页)和KollidonCL(Fiedler，文献出处同上，第977页)。崩解剂可以以占组合物总重量的低于10％、例如低于5％、例如等于或低于2.5％的量存在。本专利技术的固体药物组合物还可以包含表面活性剂。所述的表面活性剂例如是可以以例如可流动的粉末形式存在、熔点例如高于40℃的表面活性剂。所述的表面活性剂是例如非离子、离子或两性表面活性剂。表面活性剂可能对水溶性差的药物具有增溶能力。可以应用一种表面活性剂或表面活性剂的混合物。非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯烷基醚；优选的烷基醚为C12至C18醇的醚。例如，聚合物数目为约2至约150，例如约5至约150。例如聚合物为聚氧乙烯二元醇醚，例如聚氧乙烯2-、10-或20-鲸蜡基本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体药物组合物，其包含：水溶性差的药物，在室温下为固体的聚合物，以及低于１０％重量的崩解剂，其中以重量计算的量基于组合物的总重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M安比尔，D贝克尔，O兰贝，B吕克尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]