本发明专利技术涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种微通道法制备索非布韦中间体的方法，包括以下步骤：以与为原料，在甲苯、乙苯、二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈溶剂中，通过微通道反应器制备得到目标化合物本发明专利技术通过流速、温度、反应时间，精确控制物料反应程序，大幅缩短了反应时间，整个反应安全性高、成本低、后处理简单，产物收率和纯度较高，适合工业化大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体合成，具体领域为一种微通道法制备索非布韦中间体的方法。
技术介绍
1、索非布韦(又译为索氟布韦，英文名sofosbuvir，商品名sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(emea)批准在欧盟各国上市。
2、索非布韦是一种丙型肝炎病毒(hcv)核苷酸类似物ns5b聚合酶抑制剂，同时索非布韦也是目前唯一的以ns5b聚合酶为靶点的上市药物。其用于治疗慢性丙型肝炎，特别是适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(chc)感染。
3、是制备索非布韦药物的重要中间体。专利wo2014100505中公开了该化合物的制备方法，其合成路线如下：
4、
5、在该合成路线中，化合物i是由化合物ii与磷叶立德试剂发生反应制备而成，这也是目前现有技术中普遍采用的合成方法，通过经典的wittig反应制备化合物i。但是，该方法合成的化合物i的收率仅为79％，反应收率较低，这就使得工业化制备的合成成本进一步升高。
6、微通道反应器具有高比表面积和富有规律的层流特征，反应物在微通道反应器内反应时，能够连续不断参与后续反应，从而获得高效时空产率。同时，相比于传统的制备工艺，微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短，重复性好，便于自动化控制等优势。
7、目前，尚未看到采用微通道反应器制备索非布韦中间体化合物i相关文献报道。
/>技术实现思路
1、针对现有技术中存在的反应时间长、收率低、成本高等影响索非布韦中间体大规模生产的问题，本专利技术提供了一种微通道法制备索非布韦中间体的方法。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、一种微通道法制备索非布韦中间体的方法，包括以下步骤：
4、(1)将与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料a溶液；
5、(2)将与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料b溶液；
6、(3)将碱与溶剂混合，搅拌均匀，制备得到物料c溶液；
7、(4)将物料a溶液、物料b溶液和物料c溶液分别按照预设的流速泵入微通道反应器中，微通道反应器换热器温度设定在-80～-30℃之间，微通道反应器内反应时间设定在40～300s之间；从微通道反应器出口处获得含有的产物；然后经后处理得到
8、其中，后处理是指依次将产物升至室温，淬灭，减压蒸馏，溶解，水洗，浓缩，结晶，经过上述后处理，得到目标产物化合物i。
9、进一步的，微通道反应器中，各物料溶液的流速优选为：所述物料a溶液的流速为5ml/min；所述物料b溶液的流速为10ml/min；所述物料c溶液的流速为8ml/min。
10、进一步的，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
11、进一步的，所述溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
12、进一步的，所述化合物ii与化合物iii的摩尔比为1：1～2，为了获得更好的效果，化合物ii与化合物iii的摩尔比优选为1：1.2。
13、进一步的，所述化合物ii与碱的摩尔比为1：1～2，为了获得更好的效果，化合物ii与碱的摩尔比为1：1.3。
14、进一步的，所述微通道反应器中的换热器反应温度为-80～-50℃。
15、进一步的，所述微通道反应器中反应时间为60～280s。
16、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
17、本专利技术合成方法由于采用微通道反应器进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，从而有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题。
本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述后处理具体为，依次将产物升至室温，淬灭，减压蒸馏，溶解，水洗，浓缩，结晶。
3.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述微通道反应器中，所述物料A溶液的流速为5mL/min；所述物料B溶液的流速为10mL/min；所述物料C溶液的流速为8mL/min。
4.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～2；所述化合物II与碱的摩尔比为1：1～2。
7.根据权利要求6所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1.2；所述化合物II与碱的摩尔比为1：1.3。
8.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述微通道反应器中换热器反应温度为-80～-50℃。
9.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述微通道反应器中的反应时间为60～280s。
...
【技术特征摘要】
1.一种微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述后处理具体为，依次将产物升至室温，淬灭，减压蒸馏，溶解，水洗，浓缩，结晶。
3.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述微通道反应器中，所述物料a溶液的流速为5ml/min；所述物料b溶液的流速为10ml/min；所述物料c溶液的流速为8ml/min。
4.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的微通道法制备索非布韦中间体的方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，朱萍，李大伟，钱若灿，胡传宝，杨赛，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。