【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种取代脒类化合物的合成方法及其用途。
技术介绍
1、大麻(marijuana，植物学名cannabis)能够改变感知并使精神激动、自觉欣快；或沉湎抑郁、惊慌失措，这些作用主要由大麻中所含四氢大麻酚所引起的，1964年首次纯化出大麻的主要活性成分-四氢大麻酸，并阐明了其化学结构(nakamura p.e，et al.thepharmacology ofsr141716a:a review[j]·cnsdrug reviews,1999,5(1):43-58)。四氢大麻酚是一种芳香类萜，其还具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼以及抗高血压等多种药理作用。
2、大麻素(cannabinoid，cb)受体是指对大麻类物质有应答的受体，属g蛋白偶联受体。大麻素受体主要有cb1和cb2两种亚型，其中cb1受体主要表达于中枢神经系统，又名中枢性大麻素受体，但也表达于肺、肝脏以及肾脏等外周组织中。cb2受体主要存在于外周神经元，又名外周型大麻素受体，在中枢神经系统中仅有少量表达，功能之一都是阻止神经递质的释放。它们的主要区别在于其氨基酸序列、信号转导机制、器官分布及对某些激动剂和抑制剂敏感度不同。
3、cb1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，脑内cb1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马ca锥体细胞层，小脑和大脑皮层。cb1受体的这种分布可能与大麻素对记忆、认知、运动控制的调节有关。cb1受体被认为是在大脑中表达最广泛的g蛋白偶联受体，由473个氨基酸，
4、内源性大麻素系统的研究推动了cb1受体拮抗剂研究的发展，inv-202是一种inversagopharma公司开发的小分子cb1反向激动剂/拮抗剂，用于几种代谢疾病的潜在治疗，包括糖尿病，肾病。
5、
6、迫于现今肥胖和糖尿病等代谢疾病在全球的大流行，开发更多具有高效力，高选择性和安全性的药物已经成为当前领域的迫切需要。本专利技术人在研究cb1抑制剂过程中发现一类新的取代脒类化合物，期望能找到一款具有良好的药物代谢和药代动力学(dmpk)的药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一类新型的cb1受体抑制活性和/或具有良好药效学/药代动力学性能的可作为cb1受体拮抗剂的新颖化合物及其可药用盐，以及其在治疗或减轻cb1受体相关疾病如肥胖，糖尿病等cb1受体介导的疾病中的用途。
2、本专利技术的一个目的是提供通式(i)所示结构的取代脒类化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
3、
4、式中：
5、r1和r2独立选自氢或选自下组的取代基：卤素(f、cl、br、i)、氨基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基(如三氟甲基)；
6、r3选自h、卤素(f、cl、br、i)、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6环烷基、c1-6烷氧基、酰基r4-co-、磺酰基r5-so2-、酯基r6o-co-、c2-c10烯基、c2-c10炔基、取代或未取代的芳基或杂芳基、取代的膦酰基、取代的氧膦基、取代的硼酸酯、取代的甲硅烷基或亚氨基；
7、r4、r5独立选自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6环烷基、胺基-nr4’r4”；取代相应的取代基为卤素、羟基；r4’、r4”独立选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基；
8、r6选自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6环烷基；取代相应的取代基为卤素、羟基。
9、优选的，r1和r2独立选自氢或卤素(f、cl、br、i)。
10、优选的，r3选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、酰基r4-co-；其中酰基进一步选自ra，rb和rc分别独立选自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6环烷基、c1-3卤代烷基。
11、其中c1-3卤代烷基进一步优选二氟甲基。
12、优选的，本专利技术具体提供如下取代脒类化合物：
13、
14、本专利技术通式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
15、一方面，本专利技术提供了上述通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备用作抑制cb1信号通道药物中的用途。
16、另一方面，本专利技术提供了上述通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备肥胖、糖尿病，肾病等代谢相关疾病的药物中的用途。
17、本专利技术还提供了通式(i)化合物的制备方法。
18、本专利技术还提供药物组合物，它含有上述本专利技术通式(i)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
19、其中，药学上可接受的载体包括：微球、纳米粒和脂质体。
20、在本专利技术的一种实施方式终，所述药物组合物剂型包括注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
21、有益效果：
22、本专利技术化合物可作为cb1受体抑制剂，相较阳性对照物(inv-202)的活性或选择性显著提高，且可用于治疗和/或预防cb1调节的疾病用途，比如肥胖、糖尿病、肾病等代谢疾病。另外，本专利技术的化合物或其盐几乎不具有副作用，并具有良好的药物代谢和药代动力学。因此，本专利技术所设计的化合物具有很好的开发应用前景。
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1.具有通式(I)所示结构的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
2.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰基R4-CO-；其中酰基进一步选自Ra，Rb和Rc分别独立选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、C1-3卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，化合物具体包括：
4.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐
5.权利要求1-4任一项所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备用作抑制CB1信号通道药物中的用途。
6.权利要求1-4任一项所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备代谢相关疾病的药物中的用途；所述代谢相关疾病包括肥胖、糖尿病，肾病。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，药学上可接受的载体包括：微球、纳米粒和脂质体。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型包括注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
...【技术特征摘要】
1.具有通式(i)所示结构的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
2.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，r3选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、酰基r4-co-；其中酰基进一步选自ra，rb和rc分别独立选自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-6环烷基、c1-3卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，化合物具体包括：
4.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：范为正，唐春雷，
申请(专利权)人：赛诺金医药科技无锡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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