泊洛沙姆修饰的胆固醇共聚物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类泊洛沙姆接枝修饰的胆固醇共聚物以及作为辅料方面的应用，比如可以制备水溶液分散体比如：纳米乳剂，纳米脂质体；也可以制备能分散于水的胶束、固体脂质纳米粒或纳米粒等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一类泊洛沙姆接枝修饰的胆固醇共聚物以及作为辅 料方面的应用；比如在制备水溶液分散体纳米乳剂，纳米脂质体以及固体能分散体胶束、 固体脂质纳米粒或纳米粒等。
技术介绍
泊洛沙姆(Poluoshamu )商品名叫pluronic (普流罗尼)F-68。是白色或微黄色半 透明蜡状固体，微有异臭。在水中和乙醇中易溶，在无水乙醇和乙酸乙酯中溶解。用途 用作表面活性剂、乳化剂、栓剂基质、赋形剂等。Poloxamer因有显著的防止溶血作用，可 用于静脉注射制剂，对某些药可以起到助溶作用。中国药典规定的泊洛沙姆，它规定了含聚氧乙烯为81.8%±1.9%的一系列产品， Pluronic系列是BASF公司对工业级产品的命名。泊洛沙姆分子式H (C2H40)a(C3H60)b(C2H40)c0H，其中a和c为2 130， b为15 67，含聚氧乙烯为81. 8% ±1.9%。平均分子量为1000 7000的应为标示量的90.0% 110.0%。平均分子量为7000以上的应为标示量的80.0% 120.0%，结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>胆固醇又称胆甾醇。 一种环戊烷多氢菲的衍生物(结构式如图)。<formula>formula see original document page 3</formula>胆固醇是由留体部分和一条长的侧链组成。在纳米制剂中常作为稳定剂使用。 本专利技术是将泊洛沙姆和胆固醇通过小分子的脂肪酸连接，具有优良的表面活性作用，其 载药能力大大提高。
技术实现思路
本专利技术是将泊洛沙姆(Pol)接枝于胆固醇(Cho)合成共聚物(PGC)，其结构为Pol —g — Cho，结构式如下o 30 ， 2其中泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚(即a—氢一 w—羟聚(氧ZT稀)a—聚(氧丙 烯)b —聚(氧乙稀)c)嵌段共聚物，分子式为H (C2H40)a(C3H60)b(C2H40)c0H;在共 聚物中，a和c为2 130，b为15 67。含聚氧乙烯为81. 8% ± 1. 9% 。平均分子量为1000 7000的应为标示量的90. 0% 110. 0%。平均分子量为7000以上的应为标示量的80. 0% 120.0%。n为整数，优选数字1 12。本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物，可以作为表面活性剂用来制备水溶液分散体比如: 纳米乳剂，纳米脂质体；也可以作为载体成分之一用来制备能分散于水的胶束、固体脂质 纳米粒或纳米粒。还可以作为长循环纳米、温度或PH敏感性纳米载体成分之一。本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物的制备方法，其特征在于:将3 10g胆固醇和0. l lg4-二甲胺基吡啶(DMAP)置于0.01 lml 二氯甲烷(或者DMF)中，搅拌，缓慢加入0. 5 2. 0 g脂肪酸酐，氮气保护下反应2 h，自然冷却后顺序加入100 150g泊洛沙姆和1. 0 3.0 g 二环己基碳二亚胺(DCC)，缓慢搅拌24 hr至1周，反应完成后旋转蒸发，产物以 氯仿溶解，经乙醚沉淀得粗品；再经反复沉淀精制即得脂肪酸(氨基脂肪酸)泊洛沙姆胆 固醇二酯。本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物的应用，其特征在于能够与疏水药物组合成纳米乳 剂，纳米脂质体以及能分散于水的胶束或纳米粒，其中药物占0.001—30%，粒径在10 1000nm。可以使用本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物的疏水药物有紫杉醇、多稀紫杉醇、布 洛芬、阿霉素系列、替尼泊苷、依托泊苷、道诺霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、 茚甲新、环孢菌素、前列地尔、丙泊酚、尼莫地平、异长春花碱、羟基喜树碱、阿糖胞苷、雷替曲塞、克拉霉素、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊、顺泊、奥沙利泊、奈达泊 等。本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物与药物制成的制剂，其给药途径可以口服、注射、 经皮或粘膜给药，现将制备方法介绍如下一、 本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物(PGC)，其与疏水药物组合制备成纳米乳剂的 方法如下1、 本专利技术的注射用亚纳米乳制剂，其制备方法如下a) 将药物溶于适量溶剂中，加入脂肪酸甘油酯、甘油三酯、脂肪酸、PGC和磷脂，加 热熔融制成油相，除去挥发性溶剂，甘油适量溶于适量水(PH10-11)中，于50 9(TC高速 搅拌制成水相，油水两相混合于50 90'C高速搅拌制成初乳剂，调节PH值4.5 8.0。b) 取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。 至乳滴平均粒径《0. 5微米。C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。2、 本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物(PGC)制成的纳米乳制剂，其制备方法如下-a) 将药物用适量溶剂溶解，加入PGC，加热熔融，再加入处方量的水(PH10-11)，充 分搅拌，加入适量助表面活性剂(乙醇或丙二醇)得澄明或半澄明溶液，调节PH值4. 0 9.0。b) 取上述(a)的微乳制剂除菌过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。口服乳剂中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、草莓香 精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或几种。二、 本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物(PGC)，其与疏水药物组合制备成胶束的制备 方法如下a) 将疏水药物和泊洛沙姆接枝修饰的共聚物、适量稳定剂如聚乳酸与聚乙二醇的嵌 段共聚物或聚氧乙烯-聚氨基酸共聚物用适量溶剂溶解，减压蒸去溶剂，加入处方量的水溶 液，搅拌均匀，高速搅拌至乳滴平均粒径《0.5微米。b) 取上述的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。三、 本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物(PGC)，其与疏水药物组合制备成脂质体的方 法如下a)将药物和泊洛沙姆接枝修饰的共聚物加入适量处方量的磷脂和胆固醇用适量溶剂溶 解，减压蒸去溶剂，加入处方量的磷酸缓冲盐溶液，充分搅拌，形成多室脂质体。b)取上述(a)中的多窒脂质体，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径 《0.5微米。C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。四、本专利技术泊洛沙姆接枝修饰的共聚物(PGC)，其与疏水药物组合制备成钠米粒的方法如下a) 将处方量的单硬脂酸甘油脂、脂肪酸、卵磷脂、泊洛沙姆胆固醇酯及药物加热熔融， 加入处方量的注射用水(raiO-ll)和甘露醇搅拌制成初乳，调节PH值4. 5 8. 0，再用高 压均质机对初乳体系进行循环高压均质乳化至粒度符合规定。b) 上述乳剂过滤后，加入适量冻干保护剂低分子右旋糖苷，冷冻干燥充氮气压盖既得。 具体实施例实施例一 (亚纳米乳剂型)组方1:紫杉醇0. 01% 3. 0%、共溶剂0. 01% 5. 0%、磷脂0. 5% 6. 0%、 PGC1. 0% 6. 0%、 甘油三酯5% 30%、甘油1.0% 6. 0%、油酸1,0% 6. 0%,注射用水添至100ral。称取紫杉醇100-500mg溶于适量共溶剂(无水乙醇)1中，溶入15g甘油三酯和0. 1-5g 油酸中，于5(TC 8(TC高速搅拌使混合均匀，制成油相；蒸发除去乙醇；称取蛋黄卵磷脂 l.Og、 PGC1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类泊洛沙姆（Ｐｏｌ）接枝修饰的胆固醇共聚物，其特征在于这类共聚物包含泊洛沙姆（Ｐｏｌ）和胆固醇（Ｃｈｏ），组成结构为Ｐｏｌ－ｇ－Ｃｈｏ，其结构式如下：＊＊＊其中泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚［即ａ－氢－ω－羟聚（氧乙稀）ａ－聚（氧丙烯）ｂ－聚（氧乙稀）ｃ］嵌段共聚物；在共聚物中，ａ和ｃ为２～１３０，ｂ为１５～６７。含聚氧乙烯为８１．８％±１．９％。平均分子量为１０００～７０００的应为标示量的９０．０％～１１０．０％。平均分子量为７０００以上的应为标示量的８０．０％～１２０．０％。ｎ为整数，优选数字１～１２。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张文芳，仇峰，
申请(专利权)人：张文芳，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]