公开了由胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－Ｉ）变体和一个或两个聚乙二醇基组成的缀合物，其特征在于所述的ＩＧＦ－Ｉ变体具有野生型ＩＧＦ－Ｉ氨基酸序列２７、３７、６５、６８位的至多三个氨基酸位置上的氨基酸改变，使得所述的氨基酸中的一个或两个为赖氨酸且第２７位氨基酸为极性氨基酸，但不是赖氨酸，所述的ＩＧＦ－Ｉ变体通过所述的赖氨酸的伯氨基缀合并且所述的聚乙二醇基具有２０－１００ｋＤａ的总分子量。该缀合物用于治疗神经变性病症，如阿尔茨海默病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰岛素样生长因子-l(IGF-l)和聚乙二醇的缀合物本专利技术涉^J1乌素样生长因子-I (IGF-I)与聚乙二醇(PEG)的級合物， 包含这类缀合物的药物组合物和生产和使用这类級合物的方法.专利技术背景阿尔茨海默病(AD)为曰益增加的神经变性的a形式，其在65岁以 上年龄的全部痴呆病例中约占50%-60%。据估计它目前影响M界1500 万人，并且由于在人群中老龄化人口的相对增加，所以其患病率可能在接 下来的20年到30年内增加.AD是一种进行性病症，其中从临床症:RJL 作到死亡之间的平均期限约有8.5年.与高^神功能相关的大脑区域中 的锥体神经元死亡和神经元突触丧失产生了典型症状，其特征在于i^知功 能的严重和进行性受损(Francis, P.T.等人，/. iVeurosMfg:尸sycA1W1y66 (1999) 137-147)。 AD在世界中为老年性和早老性痴呆的最常见形式并且 在临床上被视为残酷的进行性痴呆，与之共同存在的情况是记忆、智力功 能丧失和语言障碍增加(Merritt， 4 r狄幼卯it n/iVe"ivtogy，笫6 & Lea& Febiger，费城，第484489页，1979),从神经病理学上讲，AD的主要标志 在于存在两种特征性损害:淀粉状老年蛋白斑和神经纤维缠结(NFT).尽管 所述的斑沉积在神经元外，但是在死亡后的大脑中的神经元内部观察到了 缠结.淀粉状蛋白斑核心中的主要成分之一为病理性沉积的小淀粉状蛋白-P -肽(A P )，其被来自淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的分泌酶裂解(Selkoe， D.J.， iV^wo/.及ev. 81(2001) 741-766; Hardy， J.，和Selkoe， D丄，5W幼ce 297(2002) 353-356; Bush， A.L，和Tanzi， R.E.， ZVvc. iVa汰f/5^ 99(2002) 7317-7319). 3943个残基的自聚集肷A P (MW~4 kDa)作为较大 APP (110-120 kDa)的一部分合成.APP为具有大的N-末端J^卜结构域、 单一跨膜结构域和短M尾的I型膜^#蛋白.A P区跨APP的胞外和跨膜结构域部分。APP参与AD中神经元细胞死亡的最常见推断为淀粉状 蛋白假说.这一假说推断淀粉状蛋白沉积或部分聚集的可溶性AP引起神 经毒性级联，由此产生与AD病理学相似的神经变性(Selkoe， D丄，Physiol. Rev. 81(2001) 741-766; Hardy, J"和Selkoe， D.J.， Science 297(2002) 353-356)。胰岛素样生长因子I(IGF-I)为在结构上与胰岛素相关的循环激素。传 统上认为IGF-I是生长激素对外周组织起作用的主J^h体。IGF-I由70个 M酸组成并且也称作生长调节素C且定义为SwissProt No. P01343,用 途、活性和产生在下列文献中提及:例如，le Bouc， Y.等人，i^5S丄e汰 196(1986) 108-112; de Pagter-Holthuizen， P.等A^ T^AS丄e汰195(1986) 179-184; Sandberg Nordqvist， A.C.等人，丑raZ"及es. AfoA J iymzi12 (1992) 275-277; Steenbergh, P.H.等人，祝ocAe挑.5/o;pA",及幼.Co挑附im. 175(1991)507-514; Tanner, J.M.等A^cto五mtoci7VwA(T印幼AJ 84(1977) 681-696; Uthne， K.等人，/ C7f". Emtocw"o/: MCa6. 39(1974) 548-554; EP 0 123 228; EP 0 128 733; US 5,861,373; US 5,714,460; EP 0 597 033; WO 02/32449; WO 93/02695,IGF-I功能的调节是十分复杂的.在循环中，仅0.2 %的IGF-I以游离 形式存在，而大部分与IGF-结合蛋白(IGFBP)结合，它们对IGF具有极高 的亲和力并且调节IGF-I功能。该因子可以通过释放IGF-I的机制，诸如 蛋白酶对IGFBP的蛋白水解局部釋，放。IGF-I在发育和成熟大脑中起旁分泌作用(Werther，G.A.等人， 五"化ctiViC 4(1990) 773-778).体外研究表明IGF-I为CNS中几种类型神 经元的有效的非选择性营养剂(Knusel，B.等人，/. iV战wsd. 10(1990) 558-570; Svrzic， D.，和Schubert, D.， i /odte挑.5/tf/;/^s.CV 附附m". 172(1990) 54-60)，包括多巴胺能神经元(Kmisel， B.等人，义iV战wsd. 10 (19卯)558-570)和少突^t细胞(McMorris， F.A.，和Dubois-Dalcq, M"丄 iVewnwd:及m. 21 ( 1988) 199-209; McMorris, F.A.等A^ Mi汰jCflrf. S"83(1986) 822-826; Mozell， R丄.，和McMorris, F.A.， / iVe"r仍" 及es. 30(1991) 382-3卯))。US 5,093,317中提及了^4^能神经元细胞的存活 通过施用IGF-I得到提高。进一步已知IGF-I刺激外周神经再生(Kanje， M.等人，5fyw'"486(1989) 396-398)并且提高鸟氨酸脱羧酶活性(US 5,093,317)。 US 5，861，373和WO 93/02695中提及了治疗中枢神经系统损伤 或疾病的方法，这主要通过增加IGF-I和/或其类似物在患者中枢神经系统 中的活性浓度来影响神经胶质和/或非胆喊能神经元细胞。WO0232449涉 及减轻或预防哺乳动物中枢神经系统中局部缺血性损伤的方法，这通过向 哺乳动物鼻腔施用包含治疗有效量的IGF-I或其生物活性变体的药物组合 物来进行。有效减轻或预防与局部缺血事件相关局部缺血性损伤的量的 IGF-I或其变体通过哺乳动物的鼻腔吸收并且被转运入中枢神经系统。EP 0874641请求保护IGF-I或IGF-II在制备用于治疗或预防中枢神经系统中 的神经元损伤的药物中的用途，所述的神经元损伤是因为AIDS-相关痴呆、 AD、帕金森病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、肝性脑病、皮质-基底神经节综 合征、进行性痴呆、具有痉挛性截瘫的家族性痴呆、进行性核上麻瘠、多 发性硬化、Schilder脑硬化或急性坏死性出血性脑脊髄炎引起的，其中所 述的药物为用于在血脑屏障或血-脊髄屏障外部以有效量肠胃外施用所述 IGF的形式。游离IGF-I的脑和血清水平的下降与AD的散发和家族形式的发病机 制相关。此夕卜，IGF-I防止神经元受到A P -诱导的神经毒性的影响(Niikura， T.等人/ iVeKiwd 21(2001) 1902-1910; Dore， S.等A^户n iVfl汰^c/wf. t/5"j本文档来自技高网...
【技术保护点】
由胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－Ｉ）变体和聚乙二醇（ＰＥＧ）组成的缀合物，其特征在于所述的ＩＧＦ－Ｉ变体具有野生型ＩＧＦ－Ｉ氨基酸序列的２７、３７、６５、６８位氨基酸上的氨基酸改变，使得３７、６５、６８位氨基酸中的一个或多个为赖氨酸（Ｋ），第２７位氨基酸为极性氨基酸，但不是赖氨酸，并且所述的ＰＥＧ与所述的ＩＧＦ－Ｉ变体通过伯氨基缀合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B阿姆雷因，S福瑟尔，K朗，F梅茨格，J雷古拉，A肖布马尔，F赫西，KP金克勒，M兰岑多费尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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