用于诊断舒张功能障碍的IGFBP7制造技术

本发明专利技术涉及用于诊断和/或分级舒张功能障碍或与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常的方法。所述方法包括测量患有心脏衰竭的患者中的IGFBP7 (胰岛素样生长因子结合蛋白7)的水平和任选至少一种其他标志物的水平，并且将所述水平与参考水平进行比较。进一步设想监测患有心脏衰竭的患者中的舒张功能的方法。本发明专利技术还涵盖的是经配置以实施本发明专利技术的方法的试剂盒和装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于诊断和/或分级舒张功能障碍或与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常的方法。所述方法包括测量患有心脏衰竭的患者中的IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的水平和任选至少一种其他标志物的水平，并且将所述水平与参考水平进行比较。进一步设想监测患有心脏衰竭的患者中的舒张功能的方法。本专利技术还涵盖的是经配置以实施本专利技术的方法的试剂盒和装置。生物标志物用于护理具有心脏衰竭(HF)的患者的用途已得到显著拓展。利尿钠肽(NPS)，包括B型利尿钠肽(BNP)及其氨基末端的切割等价物(NT-proBNP)，现在广泛用于受影响患者的诊断、预后和管理(Yancy等人,2013ACCF/AHAGuidelinefortheManagementofHeartFailure:AreportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines,Circulation,2013;128:e240-319)。BNP和NT-proBNP之后，正在检查广泛的新型生物标志物，每种都可能有希望用于额外评估患有HF的复杂病理生理学的患者。在这方面，已经付出了相当大的努力，以更好地理解心脏生物标志物的浓度和释放出这些心脏生物标记物的潜在心血管病理生理学过程之间的机制关联。已发现利尿钠肽与广泛范围的心血管结构和功能(包括左心室(LV)的收缩和舒张功能两者)的异常相关(Tschope等人,TheroleofNT-proBNPinthediagnosticsofisolateddiastolicdysfunction:Correlationwithechocardiographicandinvasivemeasurements,EurHeartJ.2005;26:2277-2284,Weiner等人,Improvementinstructuralandfunctionalechocardiographicparametersduringchronicheartfailuretherapyguidedbynatriureticpeptides:MechanisticinsightsfromtheproBNPoutpatienttailoredchronicheartfailure(protect)study,EurJHeartFail.2013;15:342-351,Yu等人,Diastolicdysfunctionandnatriureticpeptidesinsystolicheartfailure.HigherANPandBNPlevelsareassociatedwiththerestrictivefillingpattern,EurHeartJ.1996;17:1694-1702)。相对于后者，鉴定和分级异常舒张功能的严重度是复杂的，其中几个超声心动图参数在该活动中评价(Nagueh等人,Recommendationsfortheevaluationofleftventriculardiastolicfunctionbyechocardiography,JAmSocEchocardiogr.2009;22:107-133)。尽管在由于舒张功能障碍导致的HF中利尿钠肽升高，它们在该关联中是完全非特异性的(Daniels等人,Natriureticpeptides,JAmCollCardiol.2007;50:2357-2368)，因此限制了其应用性。因此，对于协助异常舒张功能的诊断和分级特别有用的生物标志物在临床实践中将是异常有价值的。先前已发现胰岛素样生长因子轴是HF中的结果的预测因素(Watanabe等人,Insulin-likegrowthfactoraxis(insulin-likegrowthfactor-i/insulin-likegrowthfactor-bindingprotein-3)asaprognosticpredictorofheartfailure:Associationwithadiponectin,EurJHeartFail.2010;12:1214-1222)。具体而言，近来通过心脏肥大的动物模型和心脏衰竭的人组织的蛋白组和信息学搜索，将胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)鉴定为潜在新型HF标志物(Chugh等人,Pilotstudyidentifyingmyosinheavychain7,desmin,insulin-likegrowthfactor7,andannexina2ascirculatingbiomarkersofhumanheartfailure,Proteomics,2013;13:2324-2334)。IGFBP7主要与心脏肥大相关，并且在HF中以高水平表达，但在正常血清中不是如此。IGFBP7似乎还在血管系统中表达，可能调节血管生成(vanBreevoort等人,ProteomicscreenidentifiesIGFBP7asanovelcomponentofendothelialcell-specificweibel-paladebodies,JProteomeRes.2012;11:2925-2936)。心肌舒张功能障碍是与心肌收缩功能障碍类型不同的心脏衰竭。对于舒张功能障碍的治疗，心脏衰竭(HF)患者需要分开且具体分层。正在开发用于治疗舒张功能障碍的几种新药：LCZ696(NovartisPhIII)、西地那非(Sildenafil)、安体舒通(Spironolactone)、阿那白滞素(Anakinra)、HISDN。舒张功能障碍的诊断是耗时且耗钱的。功能和结构分类需要用成像方式。近来的出版物涉及升高的生物标志物水平与舒张功能障碍的关联(Circulatingbiomarkersinpatientswithheartfailureandpreservedejectionfraction.O'Meara等人,CurrHeartFailRep10,350-358,2013)。Dinh等人分析了具有正常射血分数的HF患者中的IGFBP-7(AbstractP1288:Seruminsulinlikegrowthfactor-ianditsbindingprotein-7:novelpromisingbiomarkerinheartfailurewithpreservedejectionfraction.ClinicalResearchinCardiology;101,2012(Supplement1))。Motiwala等人公开了IGFBP7的连续测量可以用作具有左心室收缩功能障碍的患者中的预测因素(JACC,2013,61(10),E565,还参见Motiwala等人J.ofCardiovasc.Trans.Res.(2014)7:250–261)。US2010/0285491公开了IGFBP-7在评价心脏衰竭中的用途。其进一步公开了标志物IGFBP-7可用于选择用于患有HF的患者的治疗方案。WO20本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于诊断和/或分级患有心脏衰竭的患者中的舒张功能障碍和/或与舒张功能障碍相关的心脏的至少一种结构或功能异常的方法，所述方法包括以下步骤：a) 测量来自患有心脏衰竭的患者的样品中的IGFBP7 (胰岛素样生长因子结合蛋白7)的水平，所述患者具有降低的左心室射血分数(LVEF)，和b) 将步骤a)中测量的IGFBP7的水平与参考水平进行比较。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.26 EP 14161732.41.用于诊断和/或分级患有心脏衰竭的患者中的舒张功能障碍和/或与舒张功能障碍相关的心脏的至少一种结构或功能异常的方法，所述方法包括以下步骤：a)测量来自患有心脏衰竭的患者的样品中的IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的水平，所述患者具有降低的左心室射血分数(LVEF)，和b)将步骤a)中测量的IGFBP7的水平与参考水平进行比较。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有根据ACC/AHA分类的心脏衰竭阶段C或D，和/或患有根据NYHA分类的心脏衰竭NYHA类型III或IV。3.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述患者具有小于50％的LVEF，特别是其中所述患者具有小于40％的LVEF。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述患者具有左心室肥大，特别是其中所述患者具有大于126g/m2的左心室质量指数。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者患有由于左心室收缩功能障碍导致的心脏衰竭。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中诊断舒张功能障碍和/或与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常，并且其中：a)高于参考水平的IGFBP7的水平表明所述患者患有舒张功能障碍和/或所述与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常，和/或b)低于参考水平的IGFBP7的水平表明所述患者未患有舒张功能障碍和/或所述与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中分级舒张功能障碍和/或与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常，并且其中：a)高于参考水平的IGFBP7的水平表明所述患者患有舒张功能障碍的重度形式和/或所述与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常的重度形式，和/或b)低于参考水平的IGFBP7的水平表明所述患者患有舒张功能障碍的轻度形式和/或所述与舒张功能障碍相关的至少一种结构或功能异常的轻度形式。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中与舒张功能障碍相关的结构或功能异常选自增加的E'/A'比值，增加的左心房大小，增加的左心房容积指数，增加的E峰值速度，降低的A峰值速度，增加的经二尖瓣E/A比值，增加的E/E'比值，降低的肺静脉收缩峰值速度，增加的肺静脉舒张峰值速度，降低的肺静脉收缩/舒张比值，增加的右心室面积，增加的右心室收缩压(RVSP)，增加的右心室扩张，增加的右心房大小，多于轻度的二尖瓣反流，和多于轻度的三尖瓣反流。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述样品是血液、血清或血浆样品，和/或其中所述患者是人。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：a1)测量来自所述患者的样品中的进一步选自骨桥蛋白、心脏肌钙蛋白、BNP-型肽，特别是NT-proBNP、内皮抑制素、Mimecan、尿酸和GDF15(生长分化因子15)的至少一种的水平，和b1)比较所述水平与参考水平...

【专利技术属性】
技术研发人员：J卡尔，UH韦恩休斯蒂伦，D布洛克，C佐格，HP布伦纳，J雅努齐，A齐格勒，J布拉茨，T迪特勒，E凯泽，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH