基于“古德”缓冲液的阳离子脂质制造技术

本发明专利技术尤其提供一种新颖类别的用于在体内递送治疗剂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于“古德”缓冲液的阳离子脂质
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请请求
2021
年4月
15
日提交的美国临时专利申请案第
63/175,429
号和
2022
年2月
24
日提交的美国临时专利申请案第
63/313,578
号的权益，其均以引用方式将其整体并入
。

技术介绍

[0003]核酸的递送作为某些疾病状态的潜在治疗选择已被广泛探索
。
具体而言，信使
RNA(mRNA)
疗法已成为治疗各种疾病
(
包括与一种或多种蛋白的缺乏相关的疾病
)
的日益重要的选择
。
[0004]被脂质体包封的核酸的有效递送仍是活跃的研究领域
。
阳离子脂质组分在装载脂质体期间促进核酸的有效包封过程中扮演了重要角色
。
此外，阳离子脂质在核酸货物自脂质体有效释放至靶细胞细胞质内的过程中可能扮演重要角色
。
目前已发现多种适合活体使用的阳离子脂质
。
然而，仍需要发现可有效且便宜地合成并且不会形成有潜在毒性的副产物的脂质
。
[0005]“古德
(Good)”缓冲液
(
或古德氏
(Good
’
s)
缓冲液
)
是用于生化和生物学研究的缓冲剂，其最初由诺曼古德
(Norman Good)
与其同事所选择并描述
(Good,N.E.
等人，
(1966)Hydrogen Ion Buffers for Biological Research.Biochemistry 5(2),467
‑
477)。
大部分的生物反应是发生在接近中性的
pH 6
至8之间
。
古德因此推论出生化或生物学应用的理想缓冲液的
pKa
值会在此区间，以提供最大的缓冲能力
。
其他选择标准包括高溶解度
、
无毒性
、
对生化反应的干扰有限
、
在
240nm
与
700nm
之间的吸光度非常低
、
酶及水解稳定性
、
因温度及浓度引起的变化最小
、
因溶液的离子或盐组合物的影响有限
、
与矿物阳离子的交互作用有限
、
以及生物膜的渗透性有限
。
[0006]前述特性使“古德”缓冲液成为合成适于活体环境内使用的阳离子脂质时特别好的起点
。
许多“古德”缓冲液仍然是现代生物化学及生物学实验室的关键工具，因此很容易以低成本取得
。

技术实现思路

[0007]本专利技术除了其他事物之外，提供一种用于在体内递送治疗剂
(
诸如核酸
)
的阳离子脂质化合物的新颖类别
。
预期这些化合物能够高效地在体内递送，同时保持有利的毒性特征
。
[0008]本专利技术的阳离子脂质可从容易取得的起始试剂
(
诸如古德氏缓冲液
)(
见表
1)
合成
。
本专利技术的阳离子脂质也具有出乎意料的高包封效率
。
本专利技术的阳离子脂质还包含可裂解基团
(
例如，酯和二硫化物
)
，预期其可改善生物可降解性且因此促进其有利的毒性特征
。
[0009]在一个方面，本文中所提供的为具有根据式
(I)
的结构的阳离子脂质：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐，
[0012]其中：
[0013]A1选自和
‑
S
‑
S
‑
，其中描述的每个结构的左侧与
–
(CH2)a
‑
结合；
[0014]Z1选自和
‑
S
‑
S
‑
，其中描述的每个结构的右侧与
–
(CH2)a
‑
结合；
[0015]R
1A
及
R
1B
各自独立地选自任选取代的烷基
、
任选取代的烯基
、
任选取代的炔基
、
任选取代的酰基以及
‑
W1‑
X1‑
Y1；
[0016]各
W1独立地选自任选取代的烷基和任选取代的烯基，
[0017]各
X1独立地选自
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烷基
、
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烷基
、
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烯基和
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烯基，其中以
*
标记的原子与
W1连接，
[0018]各
Y1独立地选自氢
、
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烷基
、
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烷基
、
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烯基和
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烯基，其中以
*
标记的原子与
X1连接；
[0019]b
为
1、2、3、4
或5；且
[0020]各个
a
独立地选自
1、2、3、4、5、6、7、8、9
及
10。
[0021]在一个方面，本文中所提供的为式
(I)
的药学上可接受的盐的阳离子脂质
。
[0022]在一个方面，本文中所提供的为包含有本专利技术的阳离子脂质或其药学上可接受的盐
、
一种或多种非阳离子脂质
、
一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种经
PEG
修饰的脂质组合物
。
在一个方面，该组合物为脂质纳米颗粒，任选地为脂质体
。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种具有根据式
(I)
的结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自及
‑
S
‑
S
‑
，其中描述的各结构的左侧与
–
(CH2)a
‑
结合；
Z1选自及
‑
S
‑
S
‑
，其中描述的各结构的右侧与
–
(CH2)a
‑
结合；
R
1A
及
R
1B
各自独立地选自任选取代的烷基
、
任选取代的烯基
、
任选取代的炔基
、
任选取代的酰基和
‑
W1‑
X1‑
Y1；各
W1独立地选自任选取代的烷基和任选取代的烯基，各
X1独立地选自
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烷基
、
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烷基
、
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烯基和
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烯基，其中以
*
标记的原子与
W1连接，各
Y1独立地选自氢
、
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烷基
、
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烷基
、
‑
*O
‑
(C
＝
O)
‑
任选取代的烯基和
‑
(*C
＝
O)
‑
O
‑
任选取代的烯基，其中以
*
标记的原子与
X1连接；
b
为
1、2、3、4
或5；且每个
a
独立地选自
1、2、3、4、5、6、7、8、9
和
10。2.
如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Ii)
的结构：
或其药学上可接受的盐
。3.
如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Iii)
的结构：或其药学上可接受的盐
。4.
如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Ia)
的结构：或其药学上可接受的盐
。5.
如权利要求
1、2
或4所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Ib)
的结构：
或其药学上可接受的盐
。6.
如权利要求
1、3
或4所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Ic)
的结构：或其药学上可接受的盐
。7.
如权利要求1或权利要求4所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Id)
的结构：或其药学上可接受的盐
。8.
如权利要求1或权利要求4所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(Ie)
的结构：或其药学上可接受的盐
。
9.
如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(IIa)
的结构：或其药学上可接受的盐
。10.
如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(IIb)
的结构：或其药学上可接受的盐
。11.
如权利要求1或权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(IIc)
的结构：或其药学上可接受的盐
。12.
如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(IIIa)
的结构：
或其药学上可接受的盐
。13.
如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(IIIb)
的结构：或其药学上可接受的盐
。14.
如权利要求1或权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有根据式
(IIIc)
的结构：或其药学上可接受的盐
。15.
如权利要求
1、4、9
或
12
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1和
Z1为相同的
。16.
如权利要求
1、4、9
或
12
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1和
Z1为不同的
。17.
如权利要求
1、4、9、12
和
15
至
16
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为其中描述的各结构的左侧与
–
(CH2)a
‑
结合
。18.
如权利要求
1、4、9、12
和
15
至
16
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其
中
A1为其中描述的各结构的左侧与
–
(CH2)a
‑
结合
。19.
如权利要求
1、4、9、12
和
15
至
16
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为
‑
S
‑
S
‑
，其中描述的各结构的左侧与
–
(CH2)a
‑
结合
。20.
如权利要求
1、4、9、12
和
15
至
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1为其中描述的各结构的右侧与
–
(CH2)a
‑
结合
。21.
如权利要求
1、4、9、12
和
15
至
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1为其中描述的各结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：翻译生物公司，
类型：发明
国别省市：