本发明专利技术尤其提供了对通过雾化进行肺部递送特别有效的改进的包封mRNA的脂质纳米颗粒。所述脂质纳米颗粒包含由阳离子脂质、非阳离子脂质、经PEG修饰的脂质和胆固醇或胆固醇类似物组成的脂质组分，其中所述非阳离子脂质的摩尔比低于经由这种施用途径递送的脂质纳米颗粒中典型地存在的非阳离子脂质摩尔比。
1、信使rna疗法(mrt)正在变成越来越重要的用于治疗多种疾病的方法。mrt涉及将信使rna(mrna)施用至需要疗法的患者，用于在所述患者体内产生由所述mrna编码的蛋白质。脂质纳米颗粒通常用于包封mrna，用于mrna的有效体内递送。
2、mrna治疗剂的成功将取决于经过精心设计的递送系统，所述递送系统应将所述mrna引导到所选细胞的所需区室中。然而，人类和其他生物体已经发展出了天然屏障来保护他们的身体对抗不同种类的病原体或入侵者。将mrna治疗剂递送至肺中特别具有挑战性。例如，已发现包封mrna(例如，编码治疗性蛋白的mrna)的脂质纳米颗粒的雾化有效诱导mrna编码的蛋白质在肺远端的表达。然而，使用雾化递送大量完整的脂质纳米颗粒已被证明是具有挑战性的。此外，肺部含有黏液，所述黏液捕捉微生物和颗粒，经由运动纤毛的协同拍打将它们从肺部清除。因此，需要提供用于通过雾化将mrna递送至肺中的靶细胞的改进的脂质纳米颗粒。
3、雾化输出速率和包封效率的变化是用于有效肺部递送包封mrna的脂质纳米颗粒的关键设计对照标准(dc标准)。基于先前的研究，诸位专利技术人已经确定至少12ml/h的雾化输出速率和不大于20％的雾化后包封效率(δee％)的变化对于将完整mrna有效经肺部递送至肺中是关键的。
2、本专利技术的脂质纳米颗粒和包含本专利技术的脂质纳米颗粒的组合物可以用于有效治疗或预防许多疾病和障碍(包括肺部疾病和障碍，例如影响肺的蛋白质缺乏或赘生性疾病，以及感染性疾病，例如通过经由肺的免疫而引起的感染性疾病)，或用于经由肺全身递送mrna治疗剂。
15、在一些实施方案中，所述阳离子脂质组分是45％-60％(摩尔比)。在特定实施方案中，所述阳离子脂质组分是45％-55％(摩尔比)。在具体实施方案中，所述阳离子脂质组分是约50％(摩尔比)。
16、在一些实施方案中，所述非阳离子脂质组分是约22.5％(摩尔比)或更小。在一些实施方案中，所述非阳离子脂质组分小于18％(摩尔比)。在一些实施方案中，所述非阳离子脂质组分是15％(摩尔比)或更小。在一些实施方案中，所述非阳离子脂质组分小于13％(摩尔比)。
50、在一些实施方案中，所述总脂质:mrna比率(mg:mg)是约18:1或更小。在一些实施方案中，所述总脂质:mrna比率(mg:mg)是约17:1或更小。在一些实施方案中，所述总脂质:mrna比率(mg:mg)是约15:1或更小。
51、典型地，根据本专利技术的脂质纳米颗粒能够以大于约12ml/h的雾化输出速率被雾化。在特定实施方案中，所述脂质纳米颗粒能够以大于约15ml/h的雾化输出速率被雾化。在某些实施方案中，所述脂质纳米颗粒能够以大于约2本文档来自技高网...
11.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
12.根据权利要求11所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
13.根据权利要求11或12所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
14.根据权利要求11或12所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
15.根据权利要求11或12所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
16.根据权利要求11所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
17.根据前述权利要求中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质是SY-3-E14-DMAPr。
18.根据前述权利要求中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质是TL1-01D-DMA。
19.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒是表A、表B、表C、表D、表E、表F、表G和表H中的脂质纳米颗粒中的任一种。
20.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mRNA比率(mg:mg)是约18:1或更小。
21.根据权利要求20所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mRNA比率(mg:mg)是约17:1或更小。
22.根据权利要求21所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mRNA比率(mg:mg)是约15:1或更小。
23.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够以大于约12ml/h的雾化输出速率被雾化。
24.根据权利要求23所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够以大于约15ml/h或大于约20ml/h的雾化输出速率被雾化。
25.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约10％。
26.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约90％。
27.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含
28.根据权利要求27所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够被雾化。
29.根据权利要求27所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够以大于约12ml/h的雾化输出速率，特别是以大于约15ml/h的雾化输出速率被雾化。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是45％-70％。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是45％-65％。
32.根据权利要求27-31中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是50％-70％。
33.根据权利要求27-32中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是50％-65％。
34.根据权利要求27-33中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是50％-60％。
35.根据权利要求27-34中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是约50％。
36.根据权利要求27-35中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是约55％。
37.根据权利要求27-36中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是约60％。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含
2.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mrna比率(mg:mg)在11:1与19:1之间。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质组分是45％-60％(摩尔比)。
4.根据权利要求3所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质组分是45％-55％(摩尔比)。
5.根据权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质组分是约50％(摩尔比)。
6.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质组分是约22.5％(摩尔比)或更小。
7.根据权利要求6所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质组分小于18％(摩尔比)。
8.根据权利要求7所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质组分是约15％(摩尔比)或更小。
9.根据权利要求8所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质组分小于13％(摩尔比)。
10.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中胆固醇组分是胆固醇或胆固醇类似物。
11.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
12.根据权利要求11所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
13.根据权利要求11或12所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
14.根据权利要求11或12所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
15.根据权利要求11或12所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
16.根据权利要求11所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质组分的摩尔比是：
17.根据前述权利要求中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质是sy-3-e14-dmapr。
18.根据前述权利要求中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质是tl1-01d-dma。
19.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒是表a、表b、表c、表d、表e、表f、表g和表h中的脂质纳米颗粒中的任一种。
20.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mrna比率(mg:mg)是约18:1或更小。
21.根据权利要求20所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mrna比率(mg:mg)是约17:1或更小。
22.根据权利要求21所述的脂质纳米颗粒，其中所述总脂质:mrna比率(mg:mg)是约15:1或更小。
23.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够以大于约12ml/h的雾化输出速率被雾化。
24.根据权利要求23所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够以大于约15ml/h或大于约20ml/h的雾化输出速率被雾化。
25.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约10％。
26.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约90％。
27.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含
28.根据权利要求27所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够被雾化。
29.根据权利要求27所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒能够以大于约12ml/h的雾化输出速率，特别是以大于约15ml/h的雾化输出速率被雾化。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是45％-70％。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是45％-65％。
32.根据权利要求27-31中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是50％-70％。
33.根据权利要求27-32中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是50％-65％。
34.根据权利要求27-33中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是50％-60％。
35.根据权利要求27-34中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是约50％。
36.根据权利要求27-35中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是约55％。
37.根据权利要求27-36中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质的摩尔比是约60％。
38.根据权利要求27-37中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质的摩尔比是9％-15％。
39.根据权利要求27-38中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质的摩尔比是10％-15％。
40.根据权利要求27-39中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质的摩尔比是约15％。
41.根据权利要求27-40中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质的摩尔比是约12.5％。
42.根据权利要求27-41中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述非阳离子脂质的摩尔比是约10％。
43.根据权利要求27-42中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述经peg修饰的脂质的摩尔比是3％-6％。
44.根据权利要求27-43中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述经peg修饰的脂质的摩尔比是4％-6％。
45.根据权利要求27-44中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述经peg修饰的脂质的摩尔比是约5％。
46.根据权利要求27-45中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述经peg修饰的脂质的摩尔比是约3％。
47.根据权利要求27-46中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述胆固醇或胆固醇类似物的摩尔比是10％-45％。
48.根据权利要求27-47中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述胆固醇或胆固醇类似物的摩尔比是10％-30％。
49.根据权利要求27-48中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述胆固醇或胆固醇类似物的摩尔比是25％-30％。
50.根据权利要求27-49中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述胆固醇或胆固醇类似物的摩尔比是约25％。
51.根据权利要求27-50中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述胆固醇或胆固醇类似物的摩尔比是约30％。
52.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
53.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
54.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
55.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
56.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
57.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
58.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
59.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
60.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
61.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
62.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
63.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
64.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质/脂质组分的摩尔比是：
65.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒是表a、表b、表c、表d、表e、表f或表g中的脂质纳米颗粒中的任一种。
66.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约90％。
67.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约95％。
68.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约96％。
69.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约97％。
70.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约98％。
71.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在雾化之前和之后的包封效率是至少约99％。
72.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约20％。
73.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约15％。
74.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约10％。
75.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约5％。
76.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率比雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率低不超过约3％。
77.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中雾化后所述脂质纳米颗粒的包封效率与雾化前所述脂质纳米颗粒的包封效率大致相同。
78.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒用于通过雾化进行肺部递送。
79.根据权利要求66-78中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中用包含振动筛孔技术(vmt)的雾化器进行所述雾化。
80.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质具有根据式(iia)的结构：
81.根据权利要求1-79中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质具有根据式(iiid)的结构：
82.根据权利要求80或权利要求81所述的脂质纳米颗粒，其中x是o。
83.根据权利要求80-82中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中m是1、2或3。
84.根据权利要求80-83中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中p是1、2或3。
85.根据权利要求80-84中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r’是：
86.根据权利要求85所述的脂质纳米颗粒，其中：
87.根据权利要求80-86中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r6是
88.根据权利要求80-87中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r6是
89.根据权利要求80-86中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r6选自：
90.根据权利要求80-86中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r6选自：
91.根据权利要求80-88中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r6是r’是m是2并且p是2。
92.根据权利要求80-88中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中r6是r’是m是3并且p是2。
93.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地选自任选地取代的(c6-c20)烷基、任选地取代的(c6-c20)烯基、任选地取代的(c6-c20)炔基。
94.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同，并且选自任选地取代的(c6-c20)烷基、任选地取代的(c6-c20)烯基、任选地取代的(c6-c20)炔基。
95.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地是任选地取代的(c6-c20)烷基。
96.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同并且是任选地取代的(c6-c20)烷基。
97.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地是任选地取代的(c6-c20)烯基。
98.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同并且是任选地取代的(c6-c20)烯基。
99.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地是任选地取代的(c6-c20)炔基。
100.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同并且是任选地取代的(c6-c20)炔基。
101.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地是任选地取代的(c6-c20)酰基。
102.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同并且是任选地取代的(c6-c20)酰基。
103.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地是任选地取代的-oc(o)(c6-c20)烷基。
104.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同并且是任选地取代的-oc(o)(c6-c20)烷基。
105.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb各自独立地是任选地取代的-oc(o)(c6-c20)烯基。
106.根据权利要求80-92中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中ra和rb相同并且是任选地取代的-oc(o)(c6-c20)烯基。
107.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质具有根据式(iiie)的结构：
108.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质具有根据式(iiif)的结构：
109.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质具有根据式(iiig)的结构：
110.根据权利要求107-109所述的脂质纳米颗粒，其中r2、r3和r4中的每一个独立地是被-o(co)r5或-c(o)or5取代的c6-c12烷基，其中r5是未经取代的c6-c14烷基。
111.根据权利要求107-109所述的脂质纳米颗粒，其中r2、r3和r4中的每一个独立地是：
112.根据权利要求107-111中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中b1是：
113.根据权利要求107-112中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中l1是c1-亚烷基。
114.根据任一前述权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质选自gl-tes-sa-dmp-e18-2、gl-tes-sa-dme-e18-2、tl1-01d-dma、tl1-04d-dma、sy-3-e14-dm apr、tl1-10d-dma、hep-e3-e10、hep-e4-e10、si-4-e14-dmapr、tl1-12d-dma、sy-010和sy-011。
115.根据任一前述权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·卡尔维，N·考沙尔，A·坎穆罕默德，F·德罗萨，
申请(专利权)人：翻译生物公司，
类型：发明
国别省市：
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