【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗患有呼吸窘迫的受试者的方法，其包括向所述受试者施用包括命名为zep3或zep4的肽及其药学上可接受的盐的药物组合物。
技术介绍
1、呼吸窘迫是当氧合和/或通气不足时从而导致动脉血氧分压(pao2)和动脉血氧饱和度(spo2)降低的一种状况。当spo2值低于90％时，通常需要补氧。在甚至更低的spo2值下，使用机械呼吸支持。
2、呼吸窘迫可由多种状况引起。在早产儿中，它是由缺乏表面活性物质引起的，该表面活性物质是降低肺泡表面张力、降低保持肺泡膨胀和维持肺泡稳定性所需的压力的磷脂混合物。在幼儿中，它可能由胸外或胸内气道、肺泡、肺血管、胸膜腔或胸腔的疾病引起。
3、呼吸窘迫也可能继发于呼吸、心血管、血液或中枢神经系统疾病。发生酮症酸中毒的糖尿病患者处于因呼吸过度而发生呼吸窘迫的高风险中。在高、中海拔环境(海拔1500-3500米)，可发生缺氧引起的疾病综合征，从而导致高原肺水肿(hape)和随之低的pao2和spo2值。
4、急性呼吸窘迫综合征(ards)通常发生在成人中，其中在肺泡中的积液剥夺了血流和器官中的氧。它可能由影响肺部的创伤或疾病引起。
5、冠状病毒(cov)是属于冠状病毒(coronavirinae)亚科的一大类病毒。目前已知有三种冠状病毒会在人类中导致严重危及生命的感染，即严重急性呼吸综合征(sars)-cov、中东呼吸综合征(mers)-cov和sars-cov-2，后者被鉴定为导致称作covid-19的病毒性肺炎大流行的原因。
6、cov
7、一些covid-19患者发展为伴随高死亡率的严重ards。这种高严重性依赖于细胞因子风暴，最有可能由白细胞介素-6(il-6)放大器诱导，这是一种调节核因子κb(nf-κb)途径的超激活机制，并且在包含肺泡上皮细胞和内皮细胞的非免疫细胞中通过il-6信号转导及转录激活因子3(stat3)和nf-κb信号传导的同时激活来刺激(hojyo等人.inflamm.regen.2020；40：37.doi：10.1186/s41232-020-00146-3)。
8、tolourian等人(covid-19interactions with angiotensin-converting enzyme2(ace2)and the kinin system；looking at a potential treatment(covid-19与血管紧张素转换酶2(ace2)和激肽系统的相互作用；寻找一种潜在的治疗方法)，j.renalinj.prev.2020；9(2)∶e19)公开了血管紧张素转换酶-2(ace2)在covid-19的发病机制中起关键作用。特别是sars-cov-2利用ace2作为受体进入宿主细胞。与ace2的结合通过病毒包膜上表达的刺突糖蛋白进入宿主细胞而发生。阻断ace2阻止病毒进入细胞，因此是治疗covid-19患者的理想选择。
9、u.s.4,619,916描述了由对应于式p-glu-x-trp的l-氨基酸制备的13种三肽，其中x是不同于p-glu和trp的特定氨基酸，及其制备方法、含有其的药物制剂以及其用于降压和镇痛剂的用途。
10、u.s.7,220,725和wo 2002/012269描述了包含pglu-asn-trp-lys(辛酰基)-oh(zep3)和pglu-asn-trp-thr-oh(zep4)的新肽以及包括用于疼痛治疗中局部施用的镇痛有效量的肽的药物组合物。
11、u.s.9,012,397和wo 2012/131676描述了包含肽zep3或zep4的局部药物组合物及其用于治疗皮肤病的用途，所述皮肤病选自疱疹病毒感染、水痘病毒感染、皮疹、昆虫叮咬、水母蜇伤、烧伤、牛皮癣、瘙痒、皮肤过敏反应、由药物或医疗副作用或并发症引起的皮肤病变，以及色素减退。
12、gaynes等人(invest.ophthalmol.vis.sci.54，e-abstract 5416，2013)描述了肽zep4在实验性诱导的角膜化学损伤大鼠模型中减轻眼部疼痛和改变痛觉通路的镇痛作用。
13、wo 2019/186561描述了包括特定四肽的药物组合物，用于减少炎症细胞因子和介质的释放或抑制其活性。该申请还涉及治疗和改善炎症性疾病(包含炎性眼病)中与炎症细胞因子释放相关的症状。
14、wo 2021/059266描述了包括特定四肽的组合物，用于治疗、预防、最小化、减少或逆转皮肤的各种老化迹象。所述组合物可用于改善皮肤的紧致度或弹性、平滑细纹或皱纹、减少皮肤毛孔和色素沉着过度，以及增加皮肤厚度、光泽度和/或柔软度。
15、wo 2021/059267描述了包括特定四肽的药物组合物，用于治疗、预防、最小化、减少或逆转退行性、年龄相关和创伤引起的疾病，特别是眼睛的疾病。
16、对于治疗或预防呼吸窘迫的组合物和方法仍然存在未满足的需求。
技术实现思路
1、本专利技术提供可用于治疗或预防呼吸窘迫的组合物，所述组合物包括命名为zep3或zep4的肽，或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供所述组合物用于增高患有呼吸窘迫的受试者的降低的血氧饱和度水平或降低其增高的呼吸频率水平的使用方法。在本专利技术范围内还提供对感染冠状病毒或患有covid-19的受试者的治疗，特别是对患有急性呼吸窘迫综合征(ards)的那些受试者的治疗，该治疗包括施用包括zep3或zep4或其药学上可接受的盐的药物组合物。
2、本文首次公开包括zep3、zep4或其盐的药物组合物可用于通过增高血氧饱和度水平治疗呼吸窘迫。因此，本文公开的组合物可有效治疗经历降低的血氧饱和度水平的受试者，从而恢复正常的动脉血氧分压(pao2)和动脉血氧饱和度(spo2)值。本文还首次公开包括zep3、zep4或其盐的药物组合物用于治疗感染sars-cov-2的患者并减轻或改善covid-19患者经历的症状的用途。本专利技术部分基于意想不到的发现，即在急性炎症肺模型中测试的包括命名为zep3的肽的钠盐的药物组合物可有效地显著增加氧饱和度水平，抑制肺中中性粒细胞的存在，并降低ace2 mrna的表达。zep3钠还显著降低了某些肺部炎症细胞因子，从而有效预防重症covid-19患者中经常发生的细胞因子风暴。...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括选自pGlu-Asn-Trp-Lys(辛酰基)-OH(SEQ ID NO：1)、pGlu-Asn-Trp-Thr-OH(SEQ ID NO：2)的肽及其药学上可接受的盐，用于治疗或预防有需要的受试者的呼吸窘迫。
2.根据权利要求1的用途的所述药物组合物，其中治疗呼吸窘迫包括增高受试者的降低的血氧饱和度水平。
3.根据权利要求1或2的用途的所述药物组合物，其中治疗呼吸窘迫包括降低所述受试者的增高的呼吸频率水平。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、传染性肺病、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺癌引起的呼吸窘迫。
5.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺
6.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述受试者参加过度运动或过度吸烟。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述肽具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其盐。
8.根据权利要求7的用途的所述药物组合物，其中所述肽为具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的肽的钠盐。
9.根据权利要求1-6中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述肽具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列或其盐。
10.根据权利要求9的用途的所述药物组合物，其中所述肽为具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列的肽的钠盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制用于通过吸入施用。
12.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于气管内施用。
13.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于支气管内给药。
14.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于鼻内施用。
15.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于肺泡内施用。
16.根据权利要求1-15中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为溶液、悬浮液、粉末、喷雾或气溶胶的形式。
17.根据权利要求1-16中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17的用途的所述药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、填料、稀释剂、表面活性剂或乳化剂、助流剂或润滑剂、缓冲剂或pH调节剂、张力增强剂、润湿剂、增稠剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、调味剂、着色剂及其混合物或组合中的至少一种。
19.一种治疗或预防有需要的受试者的呼吸窘迫的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的选自pGlu-Asn-Trp-Lys(辛酰基)-OH(SEQ ID NO：1)、pGlu-Asn-Trp-Thr-OH(SEQ ID NO：2)的肽及其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中治疗呼吸窘迫包括增高所述受试者的降低的血氧饱和度水平。
21.根据权利要求19所述的方法，其中治疗呼吸窘迫包括降低所述受试者的增高的呼吸频率水平。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、传染性肺病、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺癌引起的呼吸窘迫。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺癌引起的呼吸窘迫。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者参加过度运动或过度吸烟。
25.一种药物组合物，包括选自pGlu-Asn-Trp-Lys(辛酰基)-OH(SEQ ID NO：1)、pGlu-Asn-Trp-Thr-OH(SEQ ID...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，包括选自pglu-asn-trp-lys(辛酰基)-oh(seq id no：1)、pglu-asn-trp-thr-oh(seq id no：2)的肽及其药学上可接受的盐，用于治疗或预防有需要的受试者的呼吸窘迫。
2.根据权利要求1的用途的所述药物组合物，其中治疗呼吸窘迫包括增高受试者的降低的血氧饱和度水平。
3.根据权利要求1或2的用途的所述药物组合物，其中治疗呼吸窘迫包括降低所述受试者的增高的呼吸频率水平。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、传染性肺病、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺癌引起的呼吸窘迫。
5.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺癌引起的呼吸窘迫。
6.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述受试者参加过度运动或过度吸烟。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述肽具有seq id no：1所示的氨基酸序列或其盐。
8.根据权利要求7的用途的所述药物组合物，其中所述肽为具有seq id no：1所示的氨基酸序列的肽的钠盐。
9.根据权利要求1-6中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述肽具有seq id no：2所示的氨基酸序列或其盐。
10.根据权利要求9的用途的所述药物组合物，其中所述肽为具有seq id no：2所示的氨基酸序列的肽的钠盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制用于通过吸入施用。
12.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于气管内施用。
13.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于支气管内给药。
14.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于鼻内施用。
15.根据权利要求1-10中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于肺泡内施用。
16.根据权利要求1-15中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物配制为溶液、悬浮液、粉末、喷雾或气溶胶的形式。
17.根据权利要求1-16中任一项的用途的所述药物组合物，其中所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17的用途的所述药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、填料、稀释剂、表面活性剂或乳化剂、助流剂或润滑剂、缓冲剂或ph调节剂、张力增强剂、润湿剂、增稠剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、调味剂、着色剂及其混合物或组合中的至少一种。
19.一种治疗或预防有需要的受试者的呼吸窘迫的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的选自pglu-asn-trp-lys(辛酰基)-oh(seq id no：1)、pglu-asn-trp-thr-oh(seq id no：2)的肽及其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中治疗呼吸窘迫包括增高所述受试者的降低的血氧饱和度水平。
21.根据权利要求19所述的方法，其中治疗呼吸窘迫包括降低所述受试者的增高的呼吸频率水平。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高压、急性胸综合征、传染性肺病、低氧血症、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺栓塞、睡眠呼吸暂停、高原病、糖尿病酮症酸中毒和肺癌引起的呼吸窘迫。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者罹患选自如下的疾病或病症：肺动脉高...
【专利技术属性】
技术研发人员：纳夫塔利·普里莫尔，
申请(专利权)人：SIS舒洛夫创新科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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